引言
数十年来，单精子卵浆内注射（ICSI）一直是治疗严重男性因素不孕症的金标准。自20世纪90年代初临床引入以来，ICSI彻底改变了对少精症和无精症的管理。然而，近年来，无论精子参数如何，常规使用ICSI的趋势显著增加——这种做法通常是由希望最小化完全受精失败风险的愿望驱动的。尽管广泛采用，但支持ICSI在没有严重男性因素不孕症的情况下优于传统IVF（c-IVF）的证据仍然很少。INVICSI试验的二次分析现在提供了关键见解，揭示了这两种受精方法如何影响早期胚胎发育、形态动力学和整体胚胎质量。
亮点
INVICSI二次分析的关键临床要点包括：
- 在没有严重男性因素不孕症的患者中，ICSI在第5天产生的高质量囊胚数量显著少于传统IVF。
- 在考虑c-IVF预期的受精延迟后，ICSI和c-IVF在胚胎发育时间（形态动力学）或分裂模式上没有显著差异。
- 研究结果表明，ICSI的常规应用不会给胚胎带来发育优势，实际上可能减少可用于移植或冷冻保存的高质量胚胎数量。
背景和临床背景
选择ICSI而非c-IVF以防止零受精这一灾难性临床结果，是临床选择ICSI的主要理由。然而，越来越多的随机对照试验表明，对于精子参数正常或轻度受损的夫妇，ICSI并不能提高活产率。虽然临床结局（妊娠和活产）已有充分记录，但受精方法对胚胎从精子进入时刻到囊胚阶段的生物‘旅程’的影响尚不明确。
时差显微镜技术（TLM）的出现使胚胎学家能够以前所未有的细节观察胚胎发育，捕捉静态观察中错过的离散形态动力学事件。了解ICSI中自然受精的机械绕过是否改变这些发育里程碑，对于优化实验室协议和患者结局至关重要。
研究设计和方法
INVICSI研究是一项开放标签、多中心、随机对照试验（RCT），旨在比较ICSI和c-IVF在没有严重男性因素不孕症的患者中的效果。符合条件的参与者包括精子分析显示至少有200万个进行性活动精子的女性及其男性伴侣，以及使用供精的夫妇。
这项二次分析包括2019年11月至2022年12月期间招募的824名患者。主要关注点是胚胎质量和命运（用于移植或冷冻保存）及形态动力学参数。一个由482名参与者（ICSI组247人，c-IVF组235人）组成的亚组提供了来自三个特定试验地点的时间序列数据。根据Gardner的标准评估囊胚质量，并监测特定的分裂模式，包括二细胞或四细胞期多核化、直接分裂和逆分裂。
关键发现：胚胎质量和利用
分析结果显示，两组之间胚胎发育存在几个显著差异。虽然获取的卵母细胞数量相当，但根据受精方法的不同，这些卵母细胞的命运明显不同。
ICSI组囊胚产量较低
与c-IVF相比，ICSI在第2天分裂的胚胎数量较少，总囊胚数量也较少。重要的是，根据Gardner的标准，ICSI组在第5天产生的高质量囊胚数量较少（P < 0.05）。这转化为可用于新鲜移植或冷冻保存的囊胚数量较少。有趣的是，虽然ICSI组第5天的质量较低，但在第6天高质量囊胚的数量没有显著差异，这表明可能存在追赶效应，或者ICSI的不利影响在标准的第5天里程碑最为明显。
受精异常
与c-IVF相比，ICSI确实导致了较少的异常受精胚胎（特别是1PN和>2PN胚胎）。这是可以预料的，因为ICSI绕过了可能导致多精子受精或培养皿中合子形成失败的自然机制。然而，这种减少的异常受精并未转化为可用胚胎数量的增加；事实上，情况恰恰相反。
关键发现：形态动力学和分裂模式
该研究最重要的方面之一是对时间序列数据的分析。由于ICSI涉及立即将精子注入卵母细胞，而c-IVF允许有一段时间自然受精，研究人员调整了c-IVF的时间以考虑这一延迟。
发育同步
一旦调整了受精时间，两组之间的胚胎发育时间没有显著差异。胚胎达到2细胞、4细胞、8细胞和囊胚阶段的速度大致相同。此外，发育‘错误’的发生率——如多核化、直接分裂（一个细胞分成三个而不是两个）或逆分裂——在两组之间没有显著差异。这表明，尽管ICSI可能影响胚胎池的整体质量和活力，但它并没有根本改变早期细胞分裂的速度或结构模式。
专家评论
这些发现增加了越来越多的证据，挑战了‘ICSI适用于所有人’的方法。从生物学角度来看，ICSI组高质量囊胚产量较低可能是由多种因素引起的。首先，c-IVF允许一定程度的自然选择，只有最‘适合’的精子才能成功穿透透明带和卵膜。其次，ICSI针头的机械创伤和向卵浆内注射少量培养液可能会引起微妙的压力，表现为第5天囊胚质量较低。
值得注意的是，该研究存在局限性。研究人员使用传统的精子参数（计数和活动力）定义研究人群。他们没有评估精子DNA片段化（SDF）或其他高级指标。一些临床医生认为，即使活动力正常，ICSI也可能对高SDF患者有益，尽管这一点在领域内仍有争议。此外，尽管研究显示第5天高质量囊胚数量较少，但首次胚胎移植的囊胚质量在两组之间没有差异，这可能解释了为什么大规模试验中活产率往往相似。
结论
INVICSI二次分析提供了令人信服的证据，表明在没有严重男性因素不孕症的患者中，ICSI在发育上并不优于传统IVF。事实上，ICSI似乎会导致第5天高质量囊胚的产量较低。鉴于c-IVF劳动强度较低、成本效益更高，并尊重自然受精的选择过程，这些发现支持推荐c-IVF作为非男性因素病例的首选受精方法。临床医生应谨慎使用常规ICSI，因为它可能会减少患者治疗周期中可用的高质量胚胎总数。
资助和注册
INVICSI研究得到了Gedeon Richter的无限制资助，并由丹麦首都地区（A6606）、Læge Sofus Carl Emil Friis和Hustru Olga Doris Friis遗产基金以及阿迈厄/赫维杜夫雷医院资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04164108）。
参考文献
Berntsen S, Zedeler A, Grøndahl ML, 等. 没有严重男性因素不孕症患者IVF与ICSI后的早期胚胎发育动力学：一项多中心随机对照试验（INVICSI）的二次分析。Hum Reprod. 2025;40(10):1877-1885. doi:10.1093/humrep/deae157.