九价HPV疫苗使男性癌症风险几乎减半：具有里程碑意义的研究支持性别中立免疫

亮点

九价HPV疫苗对青少年和年轻成年男性中的HPV相关恶性肿瘤显示出显著的保护效力。这项大规模调查的关键发现包括：

* 接种疫苗的男性患HPV相关癌症的风险比未接种者低46%，危险比为0.54（95% CI, 0.37-0.81；P=0.002）。

* 亚组分析证实了各年龄段的疫苗效力——9-14岁男性的风险降低42%，而15-26岁男性的风险降低50%。

* 该研究利用了2016年1月至2024年12月的全球数据库，随访时间长达10年，是迄今为止对男性九价HPV疫苗效果最全面的评估之一。

背景：男性HPV相关癌症的未满足负担

人乳头瘤病毒（HPV）感染仍然是一个重要的全球健康问题，导致全球约5%的癌症。虽然HPV相关的恶性肿瘤传统上被视为女性健康问题，尤其是宫颈癌，但男性在临床实践中所承担的疾病负担是巨大的，并且越来越受到重视。

影响男性的HPV相关癌症涉及多个解剖部位：口咽鳞状细胞癌（头颈部）、食管癌、肛门癌和阴茎癌。这些恶性肿瘤共同导致了相当大的发病率、死亡率和医疗支出。尽管自2000年代中期以来已有高效HPV疫苗可用，但在许多地区，男性的疫苗接种覆盖率一直低于女性，部分原因是早期建议优先为女性接种以预防宫颈癌。

九价HPV疫苗（加德西9）的引入，提供了对九种HPV基因型的保护，包括那些与肛门生殖器和口咽癌最密切相关的基因型，扩大了群体水平保护的潜力。然而，具体证明疫苗在男性中的有效性的有力证据仍然有限，这使得医疗保健提供者和政策制定者在实施性别中立的疫苗接种策略方面存在不确定性。

本研究通过使用大规模全球数据库评估接种和未接种男性之间的HPV相关癌症发生率，解决了这一证据缺口，为临床实践和公共卫生政策提供了关键数据。

研究设计

这项多中心回顾性队列研究利用了一个全面的全球数据库，调查了九价HPV疫苗接种与男性HPV相关癌症发生率之间的关联。研究人群包括9至26岁的男性，他们在研究期间至少接种了一剂九价HPV疫苗或未接种。

参与者在2016年1月至2024年12月期间入组，结果随访时间长达10年。这一延长的随访期允许有意义地评估疫苗对可能在HPV感染后长期潜伏期内发展的癌症的有效性。

主要复合结局包括四个解剖部位的HPV相关癌症：头颈部癌症（主要是口咽部）、食管癌、肛门癌和阴茎癌。为了减少观察研究中的混杂因素，研究人员采用了倾向评分匹配——一种基于测量的协变量（如年龄、地理区域和医疗保健获取指标）创建可比较组的统计技术。

估计了危险比（HR）及其95%置信区间（CI），以量化疫苗接种状态与癌症发生率之间的关联。统计显著性设定为P<0.05。

结果

研究人群和基线特征

在倾向评分匹配之前，研究确定了615,155名接种疫苗的男性，平均年龄13.4岁（标准差3.5），以及2,290,623名未接种疫苗的男性，平均年龄17.2岁（标准差5.5）。经过倾向评分匹配后，每组纳入了510,260名参与者，形成了平衡良好的队列进行比较分析。

主要结局：复合HPV相关癌症发生率

接种组显示主要复合结局的风险显著低于未接种组。危险比为0.54（95% CI, 0.37-0.81），表明接种者的HPV相关癌症风险降低了46%，这一关联具有统计学显著性（P=0.002）。

这一发现表明，九价HPV疫苗为男性提供了有意义的保护，防止HPV相关恶性肿瘤，扩展了已记录的疫苗在女性人群中的益处。

按年龄分层的亚组分析

按年龄队列分层的分析显示了各发育阶段一致的保护效果：

* 9-14岁男性：接种组的危险比为0.58（95% CI, 0.34-0.97；P=0.04），代表风险降低42%。这一发现支持在青春期早期接种疫苗，符合当前11-12岁常规免疫接种的建议。

* 15-26岁男性：观察到的危险比为0.50（95% CI, 0.27-0.93；P=0.03），表明风险降低50%。这一结果表明，在较大青少年和年轻成人中进行补种仍然有益。

两个年龄亚组均保持统计学显著的HPV相关癌症发生率降低，表明疫苗计划可以在广泛的年龄范围内实现有意义的保护。

临床和公共卫生意义

本研究观察到的风险降低幅度与随机对照试验和女性人群中上市后监测研究中的疫苗效力数据一致。九价疫苗针对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型，这些类型合计占大多数解剖部位的HPV相关恶性肿瘤。

重要的是，即使在较年长的年龄亚组（15-26岁）中，保护效果仍然存在，表明即使在性行为开始后接种疫苗，当个体尚未遇到某些HPV类型时，疫苗仍具有价值。

专家评论

Kitano和Yoshida的研究结果是我们对男性HPV疫苗效力理解的重要进展。使用倾向评分匹配加强了因果推断，尽管回顾性队列设计固有的局限性仍然存在。

从机制角度来看，这些发现的生物学合理性已经得到充分建立。HPV致癌过程涉及高危HPV类型的持续感染，导致病毒DNA整合到宿主基因组中并随后发生恶性转化。通过产生针对关键HPV类型的中和抗体，疫苗可以防止初始感染和后续的致癌进展。

各年龄亚组的一致发现与当前ACIP（免疫实践咨询委员会）的建议一致，后者自2019年以来越来越强调性别中立的HPV疫苗接种。然而，许多地区的男性全球疫苗接种覆盖率仍然不足，本研究提供了令人信服的证据，支持提高接种率的努力。

潜在的局限性需要考虑。研究的回顾性性质引入了即使进行了倾向评分匹配也可能存在的残留混杂因素。此外，HPV感染后的癌症结果可能需要数十年才能显现，这意味着即使10年的随访期也可能低估了长期疫苗效力。最后，数据库可能无法捕捉所有相关协变量，包括性行为、吸烟状况和其他影响HPV相关癌症发展的风险因素。

尽管存在这些局限性，观察到的效果大小（HR 0.54）远远超过了系统偏差本身所能预期的程度，狭窄的置信区间反映了研究的大样本量和统计功效。

结论

这项具有里程碑意义的回顾性队列研究提供了强有力的证据，表明九价HPV疫苗显著降低了青少年和年轻成年男性的HPV相关癌症风险。总体观察到的46%的风险降低，结合各年龄亚组的一致保护效果，支持将性别中立的HPV疫苗接种策略作为公共卫生重点。

研究结果对临床实践有直接影响：医疗保健提供者应推荐所有符合条件的男性接种HPV疫苗，了解其好处不仅限于预防生殖器疣，还包括对多种癌症类型的实质性保护。从政策角度来看，这些数据加强了实现两性高疫苗接种覆盖率的合理性，这对于实现HPV免疫的全部群体水平效益至关重要。

未来的研究应关注长期随访以评估终身癌症风险降低、评估疫苗对特定癌症亚型的有效性以及调查最佳疫苗接种方案。此外，努力提高疫苗接种率，特别是在历史接种率较低的人群中，对于最大限度地发挥这些发现的公共卫生影响至关重要。

资金和披露

本研究使用了全球数据库的数据。具体资金来源未在可用研究信息中详细说明。作者报告了与此研究无关的利益冲突。

参考文献

1. Kitano T, Yoshida S. Nine-Valent Human Papillomavirus Vaccination and Related Cancers in Males. JAMA Oncol. 2026 Apr 9. PMID: 41954909.

2. WHO HPV Vaccine Position Paper. Weekly Epidemiological Record. 2022.

3. Centers for Disease Control and Prevention. HPV Vaccine Recommendations. MMWR. 2023.

4. Lei J, et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med. 2020.