实体器官移植受者 HPV 相关肛门发育异常：移植特异性黏膜免疫失调新解

重点提示

实体器官移植受者（solid organ transplant recipients，SOTRs）由于长期免疫抑制所致的黏膜免疫功能障碍，发生人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关肛门发育异常并最终进展为肛门癌的风险增加，且病变更易持续存在。SOTRs 的免疫机制与 HIV 相关免疫抑制在本质上不同，主要涉及 T 细胞活化受损、抗原呈递缺陷以及调节性免疫偏向，从而促进 HPV 持续感染和病变进展。阐明这些移植特异性通路，有助于进行风险分层、筛查策略制定以及面向该高危人群的靶向干预。

研究背景与疾病负担

人乳头瘤病毒（HPV）感染是肛门鳞状细胞癌的重要病因之一，而该恶性肿瘤在全球范围内发病率持续上升。实体器官移植受者构成了一个尤其脆弱的人群，其 HPV 相关肿瘤（包括肛门癌）风险显著升高。这一风险增加主要归因于为预防移植物排斥反应而必须长期使用的免疫抑制治疗。尽管 HIV 阳性人群中肛门 HPV 感染和发育异常的自然病程已得到较为充分的研究，但在移植受者中相关特征仍不够清楚；后者由于药物性免疫抑制而非病毒所致 CD4+ T 细胞耗竭，因而呈现出根本不同的免疫功能障碍谱。

由于现有数据有限，SOTRs 肛门疾病的临床管理在很大程度上仍借鉴 HIV 相关疾病模式，尽管两者在免疫生物学上存在重要差异。识别并阐明导致黏膜抗病毒免疫失调的移植特异性机制，对于优化这一不断扩大的高危人群的预防、筛查和治疗至关重要。

移植相关免疫功能障碍：机制解析

移植相关免疫抑制可作用于免疫应答的多个环节，直接影响 T 细胞活化与功能、抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）能力以及免疫记忆形成。钙调神经磷酸酶抑制剂、mTOR 抑制剂和糖皮质激素可干扰细胞因子信号传导，抑制白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）介导的 T 细胞增殖，并降低树突状细胞抗原呈递效率。不同于 HIV 感染主要导致 CD4+ T 细胞减少，移植诱导的免疫功能障碍表现为 T 细胞数量和质量双重受损，具体可见 T 细胞耗竭、调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）扩增偏向以及有效抗原特异性应答缺失。

HPV 可通过多种免疫逃逸策略躲避免疫识别，包括下调主要组织相容性复合体 I 类分子（major histocompatibility complex class I，MHC I）以及干扰干扰素信号通路。在移植免疫抑制背景下，这些逃逸机制与宿主免疫缺陷相互协同，形成有利于 HPV 持续感染的黏膜微环境。

由此形成的微环境具有以下特征：

• T 细胞功能障碍：由于活化受损及耗竭，针对 HPV 感染上皮细胞的细胞毒性 CD8+ T 细胞活性降低。
• 抗原呈递受损：树突状细胞和巨噬细胞功能不足，限制抗病毒免疫的有效启动。
• 调节性免疫偏向：免疫抑制性 Treg 群体扩增，且细胞因子谱倾向于促进免疫耐受。
• 代谢重编程：免疫细胞内细胞代谢改变，进一步削弱抗病毒效应功能。

主要发现与临床意义

这种移植特异性的黏膜免疫功能障碍模型，可解释 SOTRs 中 HPV 相关肛门发育异常的若干临床现象：

• 持续存在与复发增加：即使经过治疗，移植受者的肛门发育异常仍常复发，反映出其对 HPV 的免疫清除效率低下。
• 进展加速：促肿瘤微环境促使低级别病变更快进展为高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIL），后者是浸润性癌的癌前病变。
• 筛查挑战：基于 HIV 人群制定并移植应用的常规筛查与监测方案，可能不足以准确分层风险或在 SOTRs 中实现早期检出。

因此，SOTRs 中 HPV 相关肛门疾病的筛查指南需要结合移植特异性风险因素和免疫功能障碍谱加以优化。此外，治疗策略可探索辅助性免疫调节治疗，以恢复有效黏膜免疫，或靶向代谢通路，从而与病灶定向治疗形成互补。

专家评述

移植感染病学与肿瘤学领域的多位专家一致认为，实体器官移植所形成的独特免疫环境，要求开展专门研究，以制定基于证据的肛门癌预防指南。该模型的主要研究者 Edgar R. Cachay 医师指出：“移植相关免疫损害具有足够独特性，若未经调整而直接套用基于 HIV 的临床策略，可能会低估疾病负担并错失干预机会。”目前也正在关注免疫功能障碍和 HPV 持续存在的生物标志物，以更好识别最高风险人群。

现有知识仍存在局限，尤其是缺乏直接评估移植人群中 HPV 自然病程及其免疫相关性的纵向队列研究。不同移植器官类型及免疫抑制方案带来的异质性进一步增加了风险刻画的复杂性，也凸显了开展前瞻性、多中心研究的必要性。

结论与未来方向

实体器官移植受者中的 HPV 相关肛门发育异常，是病毒免疫逃逸与移植诱导黏膜免疫功能障碍相互作用的复杂结果，最终驱动持续感染和肿瘤性进展。以 T 细胞活化受损、抗原呈递缺陷、调节性免疫偏移及代谢改变为特征的移植特异性模型，拓展了我们对这一疾病的认识，使其超越了 HIV 感染相关范式。

这一概念框架应指导临床实践制定个体化筛查与监测方案，并推动研发新型免疫治疗策略，以预防这一脆弱人群发生肛门癌。通过开展前瞻性、以移植为中心的研究弥补现有知识空白，将有助于实现风险分层并优化多学科管理模式，最终改善 SOTRs 的长期预后。

经费支持与临床试验

支持该模型的主要研究由与移植相关的健康机构资助。评估移植特异性筛查和免疫调节干预的前瞻性临床试验正在筹备中（ClinicalTrials.gov 标识号待发表后公布）。

参考文献

• Cachay ER, Mishra N, Vikram HR, et al. HPV-associated Anal Dysplasia in Solid Organ Transplant Recipients: A Transplant-specific Model of Mucosal Immune Dysfunction. Transplantation. 2026 Aug 27; PMID: 42649556.
• Palefsky JM. HPV-related disease in people with HIV. Curr Opin HIV AIDS. 2017;12(1):26-30.
• Chaturvedi AK, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011;29(32):4294-4301.
• Fishel R, et al. Immunosuppression and viral oncogenesis: Human papillomavirus and solid organ transplantation. Curr Opin Organ Transplant. 2020;25(1):41-46.
• Venkataraman S, et al. Mucosal immune responses and HPV-associated cancers in solid organ transplant recipients. Front Immunol. 2023;14:1095823.