激素避孕药中的孕激素含量显著影响青少年和绝经前女性的乳腺癌风险

亮点

• 在2006年至2019年期间随访的2,095,130名13-49岁女性中，使用任何激素避孕药与乳腺癌风险轻度增加相关（HR 1.24）。
• 风险因孕激素含量而异：地诺孕素单方制剂、地诺孕素联合口服制剂和依诺孕酮植入剂的风险高于左炔诺孕酮联合口服制剂和左炔诺孕酮52毫克宫内节育系统。
• 绝对超额风险很小（每7,752名用户约增加1例乳腺癌），强调需要权衡个体化的小风险差异与避孕益处。

背景

激素避孕药广泛用于避孕和非避孕适应症（如月经调节、痛经、痤疮）。长期以来，流行病学研究关注外源性性激素是否改变乳腺癌风险。早期的汇总分析和大型队列研究表明，当前或近期使用复方口服避孕药（COC）与乳腺癌风险小幅度增加相关，停药后风险逐渐降低。然而，现代避孕药包括多种孕激素和给药系统（口服药片、植入剂、宫内节育系统、注射剂、阴道环），乳腺癌风险在不同配方之间的变化尚未完全明确。临床医生需要配方级别的数据来指导避孕咨询，特别是在基线绝对风险低但累积暴露可能较大的青少年和绝经前女性中。

研究设计

Hadizadeh等进行了一项瑞典全国人口为基础的队列研究，利用链接登记册考察了不同激素避孕药配方的乳腺癌发病率。该队列包括2006年1月1日居住在瑞典的所有13-49岁的女性，排除了先前相关癌症、双侧卵巢切除术或生育治疗的女性。参与者随访至2019年，并在50岁时、诊断出排除条件、移民、死亡或随访结束时被剔除。暴露评估依赖于处方记录，并按是否使用过、使用时间、激素配方（复方与孕激素单方）、具体孕激素（如地诺孕素、左炔诺孕酮、依诺孕酮）和给药途径（口服、植入、宫内节育系统[IUS]、注射、阴道环）分类。时间依赖性Cox回归模型调整了社会人口学和临床混杂因素，估计了原位和浸润性乳腺癌的发生率比（HR）。

主要发现

总体关联

在2,095,130名女性贡献的21,020,846人-年中，发生了16,385例乳腺癌。使用任何激素避孕药与乳腺癌风险增加相关：HR 1.24（95% CI, 1.20–1.28）。作者将其解释为每7,752名用户大约增加1例乳腺癌（95% CI, 5,350–14,070），反映了该年龄段的低基线发病率。

配方特异性差异

风险因激素含量和给药系统而异。关键估计值包括：

• 复方制剂总体：HR 1.12（95% CI, 1.07–1.17）。
• 孕激素单方制剂总体：HR 1.21（95% CI, 1.17–1.25）。
• 口服地诺孕素单方：HR 1.18（95% CI, 1.13–1.23）。
• 口服地诺孕素联合产品：HR 1.19（95% CI, 1.08–1.31）。
• 依诺孕酮植入剂（依诺孕酮是地诺孕素的活性代谢物）：HR 1.22（95% CI, 1.11–1.35）。
• 左炔诺孕酮联合口服药：HR 1.09（95% CI, 1.03–1.15）。
• 左炔诺孕酮52毫克宫内节育系统（IUS）：HR 1.13（95% CI, 1.09–1.18）。
• 尽管用户数量庞大，但未观察到甲羟孕酮醋酸酯注射剂、依诺孕酮阴道环或复方口服屈螺酮制剂的统计学显著风险增加。

因此，地诺孕素/依诺孕酮产品和某些孕激素单方方法的风险比高于左炔诺孕酮配方。

持续时间和年龄模式

报告分析了时间依赖性暴露和持续时间，与以往文献一致，显示当前或近期使用时风险较高，停药后风险逐渐降低。中位诊断年龄为45岁（IQR 41–48），强调这些发现主要反映绝经前乳腺癌风险。

临床意义

尽管相对风险处于低到中等范围（HRs 约1.09–1.24），但青少年和绝经前女性的绝对超额风险很小。作者的绝对风险表述（每7,752名用户约增加1例）对于咨询很重要：对于基线乳腺癌风险低的个体女性，使用大多数激素避孕药的增量风险与其避孕和非避孕益处相比很小。

专家评论和解读

这项大型、基于登记的队列研究具有几个优势：全面的国家级处方和癌症登记册链接提供了高统计功效，并能够按特定孕激素和给药途径分解风险。时间依赖性暴露建模和调整社会人口学协变量加强了观察性研究中的因果推断。

生物学合理性

孕激素在受体亲和力和代谢特性上有所不同——有些具有雄激素活性（左炔诺孕酮），另一些则较少雄激素或更孕激素（地诺孕素/依诺孕酮），合成孕激素对乳腺上皮增殖的影响各不相同。孕激素对乳腺腺体增殖和雌激素受体信号的不同影响为孕激素特异性乳腺癌风险差异提供了生物学合理性，但确定性的机制数据仍然有限。

潜在偏倚和局限性

• 残余混杂和指征偏倚：处方选择可能与未测量的因素（如体重指数、生活方式、哺乳史、家族史）相关，尽管进行了协变量调整。如果某些配方优先开给基线风险不同的亚组，观察到的关联可能会受到渠道偏倚的影响。
• 暴露误分类：登记记录反映了开具的处方，而不是确认的服用或依从性；植入剂/IUS插入数据更为直接观察，但使用模式和移除时间的记录可能存在差异。
• 结果颗粒度：登记数据有时无法提供足够的肿瘤亚型（激素受体状态）细节，以确定关联是否因ER/PR状态而异。
• 随访和潜伏期：虽然2006-2019年的随访时间较长，但激素影响肿瘤发展的潜伏期可能很长；这些发现主要适用于50岁以下女性的相对较短到中期效应。
• 推广性：结果来自具有自身处方模式和人口特征的瑞典人群；其他环境中的效应大小可能不同。

与以往文献的比较

这些结果与以往大型队列数据一致，显示近期使用激素避孕药与乳腺癌风险小幅度增加相关（如Mørch等，NEJM 2017），并进一步理解了配方特异性差异。与将所有COC归为一类的一些前期工作不同，本研究的细致方法为临床医生在选择孕激素类型和设备时提供了可操作的详细信息。

临床意义

对于常规临床咨询，关键信息包括：

• 青少年和绝经前女性因使用激素避孕药而增加的乳腺癌绝对风险很小。
• 配方很重要：临床医生在个性化避孕选择时可以考虑孕激素类型，特别是对于有额外乳腺癌风险因素的女性（如强烈家族史、已知遗传倾向），即使边际相对差异也可能是有意义的。
• 非激素选项和释放左炔诺孕酮的IUS（本研究中仍显示小HR增加）仍然是高度有效的替代方案；避孕决策应综合考虑避孕效果、出血情况、副作用、患者偏好和风险承受能力。
• 对于基线风险较高的女性，不应仅因避孕药的使用而改变筛查和风险降低策略，但避孕选择可以纳入更广泛的风险管理讨论。

研究空白和未来方向

重要的下一步包括跨国汇总分析以验证这些发现在不同人群中的适用性；机制研究以阐明孕激素对乳腺上皮和肿瘤亚型的具体影响；评估50岁以上的长期风险；以及高危群体（如BRCA携带者）的分层分析。改进肿瘤受体亚型的捕获和纳入关键混杂因素（如体重指数、分娩史、哺乳史、详细家族史）将加强因果解释。

结论

Hadizadeh等提供了令人信服的人群水平证据，表明激素避孕药相关的乳腺癌风险在不同配方之间并不均匀：地诺孕素/依诺孕酮产品显示出相对较高的风险估计值，而左炔诺孕酮产品则较低。然而，青少年和绝经前女性的绝对超额风险很小。这些数据支持更细致、配方意识更强的避孕咨询，既考虑相对风险和绝对风险，又结合避孕益处和个人风险特征。

资金来源和ClinicalTrials.gov

研究作者报告了资金详情；请参阅原始JAMA Oncology出版物以获取完整的资金声明。这是一项基于登记的观察性研究，未在ClinicalTrials.gov注册。

参考文献

1. Hadizadeh F, Koteci A, Karlsson T, Ek WE, Johansson Å. 激素避孕药配方与青少年和绝经前女性的乳腺癌风险. JAMA Oncol. 2025 Oct 30:e254480. doi:10.1001/jamaoncol.2025.4480. PMID: 41165687; PMCID: PMC12576617。

2. Mørch LS, Skovlund CW, Hannaford PC, et al. 当代激素避孕药与乳腺癌风险. N Engl J Med. 2017;377(23):2228-2239. doi:10.1056/NEJMoa1700732。