全球首创子宫内膜异位症治疗药物HMI-115 II期临床试验结果成功

亮点

• HMI-115是一种非竞争性阻断催乳素受体的人源化单克隆抗体，在全球二期概念验证试验中，针对子宫内膜异位症相关疼痛（育龄女性）产生了剂量依赖性的疼痛减轻效果。

• 在每两周皮下注射240毫克HMI-115，持续12周后，痛经的数字评分量表（NRS）下降了41.6%，而安慰剂组仅为18.6%；非月经性盆腔疼痛也有所改善，且效果持续至25周随访期。

• HMI-115未引起低雌激素不良反应，未抑制排卵或月经，且在整个治疗期间保持了骨密度和主要性激素水平。

背景与未满足的需求

子宫内膜异位症影响约5%至10%的育龄女性，是慢性盆腔疼痛、痛经、性交痛、不孕和生活质量下降的主要原因。目前一线止痛药物主要依赖于激素抑制，包括复方口服避孕药、孕激素和促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂。虽然这些药物通常有效，但它们会抑制排卵和月经，并伴有低雌激素副作用，限制了长期耐受性，且对希望保留生育能力的患者不理想。因此，临床上迫切需要有效的非激素疗法，既能提供镇痛效果，又不会损害生殖功能或导致雌激素缺乏。

原理：靶向催乳素信号传导

催乳素及其受体信号传导在子宫内膜异位症的病理生理机制中起重要作用，通过影响炎症、血管生成和痛觉传导途径。阻断催乳素受体（PRLR）代表了一种生物学上合理的非激素方法，可以在不影响下丘脑-垂体-卵巢轴的情况下调节病变相关的炎症和疼痛感知。HMI-115是一种高特异性的人源化单克隆抗体，能够非竞争性地抑制PRLR介导的信号传导；临床前和一期数据显示其可接受的耐受性，支持在子宫内膜异位症相关疼痛中的临床测试。

研究设计

报告的试验（Zhu等，《柳叶刀·妇产科与妇女健康》）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的概念验证二期研究，纳入了108名经手术确诊的子宫内膜异位症（腹腔镜或开腹手术）并伴有中重度子宫内膜异位症相关疼痛的绝经前女性。参与者按1:1:1:1的比例随机分配至皮下注射HMI-115 60毫克、120毫克、240毫克或安慰剂，每两周一次，持续12周。主要疗效终点是从基线到第13周痛经疼痛在数字评分量表（NRS）上的百分比变化。次要评估指标包括非月经性盆腔疼痛NRS、子宫内膜异位症日常疼痛影响量表（EDIP）、解救NSAID使用情况以及安全性/耐受性措施，包括不良事件、激素水平和骨密度。第25周随访评估了疗效的持久性和安全性。

关键结果

患者群体和保留情况：108名女性被随机分组并接受治疗。各组基线人口统计学和疾病特征均衡；所有参与者均经手术确诊为子宫内膜异位症。详细的基线NRS评分和绝对变化值在主要论文中有报告。

疗效

主要终点——第13周痛经NRS百分比变化：
• HMI-115 240毫克：相比基线减少41.57%。
• HMI-115 120毫克：相比基线减少34.72%。
• HMI-115 60毫克：相比基线减少27.35%。
• 安慰剂：相比基线减少18.61%。

240毫克组在痛经方面的百分比减少幅度显著高于安慰剂组。较低剂量显示出剂量-反应趋势，但主要在最高剂量组达到统计学显著性。

非月经性盆腔疼痛和其他患者报告的结果

所有HMI-115剂量组均显示出非月经性盆腔疼痛NRS的减少。接受HMI-115治疗的各组EDIP评分均有改善，表明疼痛对日常生活的影响减少。HMI-115组的解救镇痛药使用量较安慰剂组减少，与患者报告的改善一致。

持久性

在第25周随访（大约停药12周后），疼痛益处持续存在，特别是在240毫克队列中，表明某些患者在12周给药期后仍能获得持续的效果。

安全性和耐受性

治疗出现的不良事件（TEAE）发生率与剂量相关：60毫克组为56%，120毫克组为59%，240毫克组为75%，安慰剂组为37%。最常见的不良事件是注射部位反应（瘙痒、皮疹）、头晕、恶心、鼻咽炎和头痛。未报告与治疗相关的死亡或严重不良事件。重要的是，HMI-115未产生常见的低雌激素效应：与低雌激素相关的症状（如潮热和情绪变化）未增加，骨密度和主要性激素浓度在研究期间保持稳定。

研究的优势

• 随机、双盲、安慰剂对照设计增强了概念验证试验的内部有效性。
• 手术确诊子宫内膜异位症提高了诊断准确性，减少了误分类引起的异质性。
• 包括多个剂量水平允许展示剂量-反应关系。
• 测量生殖激素和骨密度解决了子宫内膜异位症治疗固有的主要安全问题。

局限性和考虑事项

• 样本量和持续时间：作为二期概念验证试验，该试验纳入的参与者数量较少，活性治疗期相对较短（12周）。长期疗效和安全性，包括对骨健康和生育结局的持续影响，尚未明确。
• 绝对NRS值和应答者阈值：公开报告的终点强调百分比变化。临床医生需要审查绝对减少量和标准应答者指标（例如，实现30%或50%疼痛减少的比例），以更好地解释个体患者的临床相关性。
• 普适性：参与者为经手术确诊疾病的绝经前女性。如何将结果推广到临床怀疑但未经手术确认的子宫内膜异位症患者或不同种族/族裔人群，需要进一步研究。
• 不良事件：虽然未报告严重的治疗相关事件，但240毫克组的总体TEAE频率较高（75%），需要在更大的队列中监测以表征耐受性和长期暴露下的停药率。
• 机制不确定性：尽管临床前证据支持催乳素信号传导在子宫内膜异位症相关疼痛中的作用，但PRLR阻断在人类中减少疼痛的确切机制需要进一步的转化研究，包括生物标志物和组织水平的研究。

临床和转化意义

HMI-115代表了一种首创的非激素方法，通过靶向催乳素受体信号传导来缓解子宫内膜异位症相关疼痛。其潜在优势包括保留排卵功能和月经，无低雌激素不良反应，以及与激素药物不同的副作用谱。这些特点使HMI-115成为希望怀孕或无法耐受、或希望避免雌激素抑制疗法的患者的特别有吸引力的候选药物。

下一步

二期试验结果支持推进更大规模、更长时间的三期试验，以确认临床效益，确定最佳剂量，并进一步表征安全性，包括长期骨健康、生殖结局、妊娠安全性、单克隆抗体的免疫原性以及对病灶进展的影响。与标准激素治疗的头对头比较可以阐明相对疗效和以患者为中心的结果，如生育力保护、生活质量和治疗满意度。

临床医生的实际考虑

尽管HMI-115尚未获得临床使用批准，但临床医生应注意非激素子宫内膜异位症治疗药物的研发管线正在增长。未来重要的临床问题将包括患者选择（哪些表型受益最大）、与手术和生育护理路径的整合、监测要求（如注射部位反应、免疫原性）以及与现有治疗的成本效益比较。

结论

已发表的二期试验表明，皮下注射HMI-115在治疗子宫内膜异位症相关疼痛方面产生了具有临床意义的剂量依赖性疼痛减轻效果，其安全性特征不同于雌激素抑制疗法。保留卵巢功能和无低雌激素效应尤为显著，支持进一步开展更大规模、更长时间的试验，以确立确切的疗效、安全性和生殖影响。

资助和试验注册

该研究由包括HMI-115开发者和北京大学、北京协和医学院附属医院、山东大学及其他中心的研究人员在内的学术界和工业界合作团队进行。HMI-115的开发和全球许可活动涉及和其瑞与拜耳公司在2019年签署的合作协议，旨在开发和商业化针对PRLR的抗体。HMI-115已被中国国家药品监督管理局药品审评中心列为突破性治疗药物候选药物，用于治疗中重度子宫内膜异位症相关疼痛。有关资金来源和试验注册号的详细信息，请参阅主要出版物（Zhu等，《柳叶刀·妇产科与妇女健康》）。

选定参考文献

Zhu L, 等. 子宫内膜异位症相关疼痛中HMI-115与安慰剂皮下注射的安全性和有效性：一项多中心、双盲、随机、概念验证二期试验。《柳叶刀·妇产科与妇女健康》。卷1，期3，e174 – e188。

Dunselman GAJ, 等. ESHRE指南：子宫内膜异位症女性的管理。《人类生殖》。2014;29(3):400-412。（概述当前标准治疗方法并强调现有激素疗法的局限性的指南。）

文章缩略图图像提示

一名自信的绝经前女性在临床环境中手持症状日记；旁边是一个半透明的女性盆腔解剖插图，显示一个抗体与病灶上的受体结合；采用平静的临床颜色，高分辨率医学信息图表风格。