组氨酸富集糖蛋白：血小板黏附与聚集的新型调节因子

要点

• 组氨酸富集糖蛋白（Histidine-rich glycoprotein，HRG）可直接与血小板膜受体GPIbα和GPIIb/IIIa结合，从而调节血小板功能。
• HRG与von Willebrand因子（VWF）和纤维蛋白原竞争受体结合，抑制血小板黏附与聚集。
• 在体外高剪切条件下，HRG可减弱血小板介导的血栓形成。
• 脓毒症和COVID-19患者的血浆HRG水平病理性降低，并与血小板高反应性表型相关，提示HRG参与血栓炎症性疾病调控。

背景

血小板黏附与聚集是止血过程的核心环节，但在脓毒症和COVID-19等全身炎症状态下，也可诱发病理性血栓形成，导致心肌梗死、卒中及微血管闭塞。糖蛋白Ib-IX-V复合物，尤其是其GPIbα亚基，在高剪切应力条件下介导血小板与暴露的血管内皮下von Willebrand因子（VWF）发生初始连接；而整合素GPIIb/IIIa（αIIbβ3）则主要通过与纤维蛋白原结合，促进稳定黏附与聚集。调控这些相互作用对于维持止血与血栓形成之间的平衡至关重要。

组氨酸富集糖蛋白（Histidine-rich glycoprotein，HRG）是一种由肝脏合成的血浆蛋白，血浆中浓度处于微摩尔水平，并可额外储存于血小板α颗粒中。除其已知的通过结合多阴离子并抑制第XII因子（Factor XII）激活，从而减弱接触（内源性）凝血途径的作用外，HRG在血小板生理中的功能此前并未完全明确。Malik等（2026）近期研究提出，HRG可作为血小板受体相互作用的直接调节因子，从而拓展其在血栓形成和血管生物学中的功能谱。

核心内容

HRG-血小板相互作用的机制认识

Malik等采用人源和小鼠血小板模型，对HRG的结合特性和功能进行了系统表征。研究显示：（1）HRG可与静息及激活状态血小板上的GPIbα结合，并可与激活血小板上的GPIIb/IIIa结合；（2）HRG可作为竞争性配体，限制VWF与GPIbα的结合，以及纤维蛋白原与GPIIb/IIIa的结合；（3）HRG可降低由上述天然配体诱导的血小板凝集和聚集。

这些结果提示，HRG在血小板膜水平存在一种新的抑制机制：其通过空间位阻或变构方式与关键黏附蛋白竞争，从而调节血小板黏附强度、范围及血栓稳定性。

流动条件下的血小板功能与血栓形成

采用内皮-血小板流动系统及模拟生理高剪切条件的胶原包被微灌流腔所进行的功能研究表明，HRG可减少VWF依赖性的血小板串联体形成——这是血栓起始的早期标志——并抑制后续血小板积聚。这些具有转化医学意义的数据表明，HRG是一种内源性抗血栓因子，可在血小板-VWF相互作用占主导的剪切条件下发挥作用。

临床相关性：血栓炎症状态中的HRG水平

与健康对照相比，脓毒症和COVID-19患者的血浆HRG浓度显著下降，约减少50%。在体外将HRG耗竭至上述低水平后，可诱导血小板高反应性表型，这与这些患者群体中血栓并发症增加的临床观察一致。这提示，HRG缺乏可能是严重全身炎症中血小板激活失调的促成因素之一。

HRG在止血与免疫性血栓形成中的定位

既往研究已报道，HRG可通过结合细胞外核酸和多聚磷酸盐等多阴离子来调节接触通路，从而限制第XII因子激活。当前证据进一步表明，HRG还可直接参与血小板表面受体的结合，使其成为一种具有多重功能的血浆糖蛋白，在凝血、血小板生物学及血栓炎症调控中发挥协同作用。

专家评述

Malik等的这项奠基性研究通过识别HRG作为关键黏附配体竞争者，增强了我们对血小板调控机制的理解。HRG对受体-配体相互作用的双重阻断——即在GPIbα层面拮抗VWF，在GPIIb/IIIa层面拮抗纤维蛋白原——凸显出一种复杂而精细的内源性机制，用于限制过度血小板激活和血栓形成。

从转化医学角度看，这些发现提出了耐人寻味的治疗潜力问题。提高HRG水平或模拟其受体结合结构域，可能提供一种新的抗血栓策略，其作用机制不同于当前主要靶向下游信号通路或整合素激活状态的抗血小板药物。

然而，其局限性包括HRG分子结合动力学尚未完全阐明，以及潜在非靶效应仍不明确。HRG与其他血浆蛋白及血小板受体之间的相互作用，仍有待进一步研究。此外，HRG在炎症和感染性疾病中表达降低，提示其既可作为生物标志物，也可能成为减轻血栓炎症并发症的治疗靶点。

现行抗血栓治疗指南尚未纳入HRG相关内容，主要由于相关证据仍在积累中，但这一领域具有良好的临床转化前景。阐明HRG参与受体结合的结构域，并探索HRG类似物，或可为药物研发提供方向。

结论

HRG通过结合GPIbα和GPIIb/IIIa、与VWF和纤维蛋白原竞争，并在剪切应力下减弱血栓形成，成为血小板黏附与聚集的重要内源性调节因子。其在脓毒症和COVID-19中的血浆耗竭与血小板高反应性相关，提示了潜在的致病机制及治疗途径。

未来研究应重点关注HRG-受体相互作用的分子水平精细表征、基于HRG的治疗策略或模拟物开发，以及在血栓性和血栓炎症性疾病中将HRG作为生物标志物和干预靶点的临床研究。

参考文献

• Malik RA, Zhou J, Neves MAD, Huang R, Guo X, Hussain RH, et al. Histidine-rich glycoprotein modulates platelet adhesion and aggregation by binding to GPIbα and GPIIb/IIIa. Blood. 2026 Aug 20;148(8):1040-1051. PMID: 42237632.
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