女性体内较高的内源性睾酮可能预示着较低的膝关节骨关节炎风险

亮点

– 在178,280名英国生物银行女性人群中，基线较高内源性睾酮水平与膝骨关节炎（KOA）的较低患病率和延迟发病相关。

– 每增加1个标准差（SD）的睾酮，患病KOA的比值比（OR）降低了9%（OR 0.91；95% CI 0.87–0.96），并且在中位随访13.6年后，发生KOA的时间延长了4%（时间比 1.04；95% CI 1.01–1.06）。

– 调整和多重比较校正后，性激素结合球蛋白（SHBG）或雌二醇均未显示出稳健的关联。

背景：为什么研究激素与膝骨关节炎？

膝骨关节炎（KOA）是全球疼痛、残疾和生活质量下降的主要原因之一。全球负担估计显示，髋关节和膝关节骨关节炎是导致残疾年数增长最快的肌肉骨骼疾病之一，尤其是在老年人中。女性的年龄调整KOA患病率高于男性，且在更年期过渡期间风险急剧上升，这表明性激素可能在疾病生物学中起着潜在作用。

内源性性类固醇——主要是雌激素和雄激素——与关节组织有生物学上的合理联系。实验和观察数据表明，性类固醇可以影响软骨稳态、软骨下骨重塑、滑膜炎症以及肌肉质量和力量，所有这些都影响膝关节的生物力学和骨关节炎的风险。然而，关于循环性激素与临床上有意义的KOA终点之间的人群流行病学数据一直不一致，受到样本量、激素测量时间以及结局定义的异质性的限制。

研究设计和方法

本分析（Wang等，2025）使用了英国生物银行的数据，这是一个大型前瞻性人群队列。研究人员纳入了178,280名女性（平均年龄56.0岁），基线测量了以下一项或多项指标：性激素结合球蛋白（SHBG）、总睾酮或雌二醇。结局包括基线时的KOA患病情况以及随访期间的KOA发病率，纵向分析的中位随访时间为13.6年。

分析方法包括逻辑回归以估计横断面的KOA患病率关联，以及加速失效时间（AFT）模型以分析无基线疾病女性的KOA发生时间。激素暴露按每增加1个标准差（SD）和四分位数建模；作者评估了线性和非线性关系，并进行了多重比较校正。报告提供了点估计值、95%置信区间（CI），并评估了不同模型规范下的稳健性。

主要发现

主要定量结果（已报告）：

– 患病率：较高的循环睾酮水平与较低的KOA患病率相关。每增加1个SD的睾酮，调整后的比值比为0.91（95% CI 0.87–0.96），表明存在适度但统计显著的负相关。

– 发病率：在基线无KOA的女性中，较高的基线睾酮水平与较长的KOA发生时间相关。每增加1个SD的睾酮，AFT时间比为1.04（95% CI 1.01–1.06），即每个SD的增量与随访期间（中位随访13.6年）事件无发生时间延长4%相关。

– 雌二醇和SHBG：调整和多重比较校正后，未观察到基线雌二醇或SHBG与KOA患病率或发病率之间的稳健或统计显著的关联。

– 非线性：经过多重测试校正后，研究者未发现所测激素与KOA结局之间存在非线性（例如U形）关联的证据。

效应大小的解释

虽然睾酮的观察关联具有统计显著性，但其幅度较小。每增加1个SD的比值比为0.91，意味着在该队列中，高睾酮水平的女性与低睾酮水平的女性相比，KOA的横断面患病率差异较小。每增加1个SD的时间延长4%同样幅度较小，但在多年累积后可能对人群具有重要意义。重要的是，这些是观察性关联，本身不能确定因果关系。

生物学合理性及潜在机制

几种机制可以解释女性内源性睾酮与KOA风险之间的负相关：

• 通过肌肉质量和力量的中介效应：睾酮促进瘦体重和肌肉力量，改善膝关节支持并减少异常负荷。
• 对关节组织的直接影响：雄激素可能通过抗炎途径或调节软骨细胞代谢对软骨产生保护作用，尽管人类数据有限。
• 代谢和脂肪影响：雄激素与影响OA风险的肥胖和代谢危险因素相互作用；女性中较高的睾酮有时与脂肪分布和代谢谱型的改变有关。

相反，SHBG调节性类固醇的生物利用度，可能会混淆或介导关联，而雌二醇的影响复杂且因生命阶段而异——绝经后雌二醇水平较低，测量误差可能限制关联的检测。

优势

– 非常大的样本量和较长的中位随访时间（13.6年）增加了检测适度关联的统计功效。

– 使用横断面和时间至事件模型提供了对患病和发病疾病的互补视角。

– 评估线性和非线性关系，同时考虑多种激素，有助于澄清关联的特异性。

局限性和注意事项

– 观察性设计：残余混杂因素（如体力活动、既往膝部损伤、职业跪姿、合并症或未测量的社会经济因素）可能部分解释关联。

– 单次基线激素测量：性类固醇浓度随时间和生理状态变化；单次测定可能误分类长期暴露。这对于绝经后女性中通常接近测定限值的雌二醇尤其相关。

– 测量和测定问题：测定灵敏度的差异以及可靠量化老年女性低雌二醇水平的能力可能限制真实关联的检测。

– 结局确定：研究摘要未详细说明KOA病例定义（自我报告、初级保健数据、医院入院、影像学确认）。疾病状态的误分类可能使效应估计偏向零或远离零。

– 外推性：英国生物银行参与者是志愿者，可能比一般人群更健康；结果可能不适用于年龄分布、种族构成或健康状况不同的其他人群。

临床意义

目前，这些结果是假设生成性的而非实践改变性的。内源性睾酮与KOA风险的适度负相关不足以支持在临床风险分层中常规测量性激素，也不支持使用睾酮替代来预防或治疗女性KOA。睾酮治疗可能带来心血管、代谢和雄激素副作用，不应用于OA预防，除非在精心设计的临床试验中进行。

然而，这些发现突显了值得进一步研究的生物途径。如果睾酮的保护信号反映了肌肉力量的提高或抗炎作用，那么增加肌肉质量和功能的既定干预措施——抗阻训练和针对性理疗——仍然是预防和管理KOA的首选策略，对于低内源性雄激素的女性尤为重要。

研究和政策建议

为进一步推进这项工作，关键的下一步包括：

• 孟德尔随机化分析，使用遗传工具（如睾酮和SHBG的基因工具）测试终生较高雄激素暴露对OA风险的可能因果效应。
• 具有重复激素测量的纵向研究，以减少暴露误分类，并围绕更年期建模轨迹。
• 机制性的人类和动物研究，考察雄激素对软骨、骨骼、滑膜和周围肌肉的影响。
• 首先关注与雄激素状态相关的非激素机制的干预试验——例如，旨在提高肌肉质量和功能的运动干预——然后考虑药理学雄激素干预，鉴于安全问题。

结论

在一个非常大的中老年女性队列中，较高的内源性睾酮与较低的KOA患病率和延迟发病相关，而SHBG或雌二醇未显示出稳健的关联。这些发现具有生物学合理性，表明与肌肉质量和炎症相关的雄激素途径可能影响KOA风险。然而，因果关系尚未得到证实，临床应用（如雄激素替代）为时尚早。未来需要进行因果推断研究和机制研究，以明确性类固醇是否可以作为预防或改变女性KOA的靶点。

资金来源和临床试验注册

资金和试验注册详情见原论文（Wang J等，Osteoarthritis Cartilage, 2025）。本分析使用了英国生物银行的观察数据，不是注册在clinicaltrials.gov上的干预试验。

参考文献

1. Wang J, Yin J, Zhang X, Wang J, Xing X, Tu J, Cai G. 内源性性激素与女性膝骨关节炎的关系：一项基于人群的队列研究。Osteoarthritis Cartilage. 2025 Oct;33(10):1229-1236. doi: 10.1016/j.joca.2025.02.782. PMID: 40058626。

2. Cross M, Smith E, Hoy D, 等. 全球髋关节和膝关节骨关节炎负担：2010年全球疾病负担研究的估计。Ann Rheum Dis. 2014 Jul;73(7):1323-1330. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204763。

3. Felson DT. 膝骨关节炎。N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):841-848. doi:10.1056/NEJMcp052771。

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