亮点
– 在一个大型美国理赔队列中，包括273,770名先前有ASCVD病史并测量了脂蛋白(a) (Lp(a)) 的个体，较高的Lp(a)与复发性动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的风险持续增加有关，中位随访时间为5.4年。
– 调整后的复发性ASCVD危险比在不同Lp(a)类别中逐渐升高，相对于<15 nmol/L：15–79 nmol/L为1.04，80–179 nmol/L为1.15，180–299 nmol/L为1.29，≥300 nmol/L为1.45。
– 这种关联在性别、种族/民族、基线ASCVD类型和糖尿病状态之间是一致的；高强度LDL-C降低——特别是PCSK9抑制剂的使用——似乎部分减轻了非常高Lp(a)的风险。
– 研究结果支持在二级预防中常规评估Lp(a)，并加强了对高危患者采取积极的LDL降低和新兴Lp(a)降低疗法的合理性。
背景
脂蛋白(a)是一种由类似低密度脂蛋白 (LDL) 的部分通过共价键与载脂蛋白(a)结合的遗传决定的脂蛋白颗粒。Lp(a)携带氧化磷脂，并具有促动脉粥样硬化和促血栓形成的作用。终生暴露于高水平的Lp(a)会增加发生冠心病和缺血性卒中的风险。Lp(a)水平在个体之间和种族/民族群体之间差异显著；非洲裔人群的浓度通常较高。临床指南越来越认识到Lp(a)是一个重要的风险修饰因子：许多指南建议至少在成年期进行一次测量，以帮助细化心血管风险并指导管理决策。
研究设计
MacDougall等人的研究使用了2012年至2022年间涵盖约3.4亿个体的美国家庭心脏数据库，识别出有ASCVD诊断且Lp(a)测量值以nmol/L表示的成人。分析队列包括273,770名个体（女性117,269人[43%]，男性156,501人[57%]），包括自认为黑人（n=22,451；8%）、西班牙裔（n=24,606；9%）和白人（n=161,165；59%）的患者。中位随访时间为5.4年。
关键暴露和结局
– 暴露：Lp(a)分为<15、15–79、80–179、180–299和≥300 nmol/L。
– 主要结局：复发性ASCVD事件（冠状动脉、脑血管和外周动脉粥样硬化事件的复合终点）通过理赔数据识别。
– 协变量：人口统计学变量、基线ASCVD亚型、糖尿病和药物使用情况，包括LDL-C降低疗法（他汀类药物、依泽替米贝、PCSK9抑制剂）。
统计方法
– 采用调整后的Cox比例风险模型的时间-事件分析估计了不同Lp(a)类别与<15 nmol/L相比的复发性ASCVD的风险比 (HRs)。
– 相互作用测试评估了这些关联是否因性别、种族/民族、基线ASCVD类型、糖尿病状态和LDL-C降低疗法的强度/类别而异。
主要发现
队列特征和Lp(a)分布
– 总体而言，女性的Lp(a)水平高于男性；黑人的水平高于西班牙裔和白人。
– 在中位5.4年的随访期间，41,687名参与者（15%）经历了复发性ASCVD事件。
主要关联
– Lp(a)浓度与复发性ASCVD风险之间存在分级、连续的关系。与Lp(a)<15 nmol/L相比，调整后的HRs为：
– 15–79 nmol/L：1.04（95% CI 1.01–1.07）
– 80–179 nmol/L：1.15（95% CI 1.12–1.19）
– 180–299 nmol/L：1.29（95% CI 1.25–1.33）
– ≥300 nmol/L：1.45（95% CI 1.39–1.51）
– 这种关联在个体ASCVD成分（冠状动脉、脑血管、外周）以及复合终点中均存在。
亚组分析
– Lp(a)-复发性ASCVD关系在性别和种族/民族之间总体上是一致的。性别（P=0.61）和糖尿病（P=0.91）的交互作用P值不显著。种族/民族的交互作用接近显著（P=0.06），但未达到传统阈值。
LDL-C降低疗法的影响
– 一个关键观察是，在接受高强度LDL-C降低治疗的患者中，Lp(a)相关的额外风险有所减弱，尤其是在使用PCSK9抑制剂的患者中最为明显。Lp(a)类别和LDL-C疗法的强度/类别之间的交互作用高度显著（P=2×10^-8），表明治疗效果的修正。
– 对于Lp(a)≥180 nmol/L且接受PCSK9抑制剂治疗的参与者，保护信号最强；然而，研究设计不能证明因果关系，指示混杂的残留偏差是可能的。
稳健性和统计考虑
– 分析调整了多个临床协变量；跨类别分级效应和一致的组成部分发现增强了因果推断，但并未消除观察性理赔数据固有的局限性。
专家评论和解读
临床意义
– 这项大型真实世界分析扩展了之前关于Lp(a)作为终生风险因素的观察，将其应用于二级预防的重要领域：较高的Lp(a)预测已确诊疾病的患者会发生复发性ASCVD事件。
– 效应的大小具有临床意义，特别是在Lp(a)≥180 nmol/L时，调整后的HR接近1.3–1.5，具体取决于分层。对于有ASCVD病史的患者，这种增量风险对绝对事件率和强化治疗的决策阈值有重要意义。
– 高强度LDL-C降低——尤其是PCSK9抑制剂——显然减轻了Lp(a)相关的风险，这是生物学上合理的。PCSK9单克隆抗体可显著降低LDL-C，并在某些试验中适度降低Lp(a)（约20–30%）；此外，减少LDL暴露独立于Lp(a)变化降低了致动脉粥样硬化的负担。主要随机试验（如FOURIER）的观察表明，PCSK9抑制剂降低Lp(a)有助于观察到的临床获益，尽管中介作用是部分的。
生物学合理性和机制
– Lp(a)通过胆固醇向动脉壁的输送和携带促进炎症的氧化磷脂具有促动脉粥样硬化作用。其结构——载脂蛋白(a)附着在载脂蛋白B上——还赋予抗纤溶特性，增加了血栓形成的风险。因此，Lp(a)合理地增加了斑块形成/进展和事件引发的血栓形成的风险，导致已有动脉粥样硬化患者的复发事件。
研究优势
– 非常大的样本量和多样性（性别和主要种族/民族群体）提高了在美国保险人群中结果的精确度和普遍性。
– 使用nmol/L单位测量Lp(a)减少了相对于质量（mg/dL）单位的测定间可比性问题，因为nmol/L更好地反映了颗粒浓度。
– 详细的药物数据允许探索治疗相互作用，这具有重要的临床相关性。
局限性和注意事项
– 观察性理赔数据缺乏随机分配的严格性。残余混杂是可能的：接受PCSK9抑制剂治疗的患者在护理获取、基线风险、依从性等方面系统性地不同于未接受治疗的患者。
– Lp(a)检测不是普遍进行的；如果医生优先测试高风险患者，则可能存在选择偏倚。
– 基于理赔的事件确定缺乏裁决；暴露或结果的误分类是可能的。
– 数据库未报告Lp(a)亚型大小（Kringle IV重复数），这影响了测量浓度和风险，也未必要同时获得Lp(a)的LDL-C值或精确的血脂治疗依从性数据。
– 该研究报告了关联，但不能确定Lp(a)效应是否由Lp(a)颗粒数量、氧化磷脂或相关遗传因素介导。
临床和政策意义
对于临床医生
– 如果患者有ASCVD病史且未进行过Lp(a)测量，应考虑进行Lp(a)测量；鉴于其强烈的遗传决定性，一生中进行一次测量通常就足够了。
– 认识到显著升高的Lp(a)（例如，≥180–300 nmol/L）识别出残余风险显著较高的患者，他们可能受益于强化的二级预防策略。
– 在Lp(a)较高的患者中强化LDL-C降低。在可用且符合指南的情况下，应使用高效疗法（最大耐受剂量的他汀类药物±依泽替米贝，必要时使用PCSK9抑制剂）来降低整体致动脉粥样硬化脂蛋白负荷。
– 对于尽管进行了最佳LDL-C降低但仍发生复发事件且Lp(a)非常高的选定患者，应考虑转诊至血脂专家并参加临床试验，因为针对Lp(a)降低的药物（反义寡核苷酸和siRNA药物）正在通过临床开发。
对于指南制定者和支付方
– 这些数据支持将Lp(a)纳入二级预防算法作为风险分层器和潜在治疗考虑因素。政策应促进Lp(a)检测和高强度LDL-C疗法的获取，特别是对于Lp(a)升高且发生复发事件的患者。
结论
在一个非常大的美国理赔队列中，包括273,770名有ASCVD病史且测量了Lp(a)的个体，较高的Lp(a)水平与复发性ASCVD的风险持续增加相关，跨越性别和种族/民族群体。重要的是，高强度LDL-C降低——特别是使用PCSK9抑制剂——与Lp(a)相关风险的减弱有关，尽管不能从观察性数据中推断因果关系。这些结果强化了Lp(a)在二级预防中的预后价值，支持在ASCVD患者中常规评估Lp(a)，并强调需要采取积极的LDL-C降低措施，当有可用时，应用靶向Lp(a)疗法来解决残余风险。
资金来源和clinicaltrials.gov
资金来源：如原论文（MacDougall等，Eur Heart J. 2025）所述，研究资金详情见引用文章。本分析使用商业理赔数据，设计为观察性研究。
ClinicalTrials.gov：这是对理赔数据的观察性分析，不是注册的干预试验；没有适用的clinicaltrials.gov标识符。
参考文献
1. MacDougall DE, Tybjærg-Hansen A, Knowles JW, Stern TP, Hartsuff BK, McGowan MP, Baum SJ, Wilemon KA, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and recurrent atherosclerotic cardiovascular events: the US Family Heart Database. Eur Heart J. 2025 Nov 21;46(44):4762-4775. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf297 IF: 35.6 Q1 . PMID: 40331569 IF: 35.6 Q1 ; PMCID: PMC12634116 IF: 35.6 Q1 .
2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–1722.
3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary. Circulation. 2019;139(25):e1046–e1081.
4. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
（读者应查阅引用的原始文章以获取完整的方法学和资金详情。）