亮点
- DANFLU-2试验是一项在丹麦进行的大规模实用研究，比较了332,438名老年人接受高剂量与标准剂量灭活流感疫苗的效果。
- 高剂量疫苗未能显著减少流感或肺炎住院的主要终点（相对疫苗有效性 [rVE]，5.9%；P=0.14）。
- 观察到流感特异性住院（rVE，43.6%）和心血管呼吸系统住院（rVE，5.7%）有显著减少。
- 高剂量组和标准剂量组的严重不良事件相似。
引言：老龄化人口中的流感挑战
老年人群中流感的负担仍然不成比例地高，这部分人群的特点是免疫衰老——免疫功能逐渐下降，导致对感染的反应和标准疫苗的有效性降低。为了解决这一问题，开发了高剂量灭活流感疫苗（HD-IIV），其抗原含量是标准剂量疫苗（SD-IIV）的四倍。尽管先前的效力试验表明，HD-IIV对实验室确诊流感的保护效果更优，但在大型现实世界人群中预防严重临床结果（如住院）的有效性的证据仍不明确。
DANFLU-2试验：研究设计与方法
DANFLU-2试验是一项在丹麦进行的实用、开放标签、随机对照试验，跨越三个流感季节（2022-2025年）。该研究利用了该国强大的全国行政健康登记系统，实现了大规模样本量和全面随访。
研究人群与干预措施
研究纳入了332,438名65岁及以上的参与者。参与者以1:1的比例随机分配接受高剂量四价灭活流感疫苗或标准剂量四价灭活流感疫苗。队列的平均年龄为73.7岁，性别分布均衡（女性占48.6%）。
终点
主要终点是在接种后14天至次年5月31日之间首次因流感或肺炎住院。次要终点包括流感特异性住院、肺炎特异性住院、心血管呼吸系统相关住院、全因住院和全因死亡。
关键发现：临床结果的细致分析
DANFLU-2试验的结果提供了对疫苗性能的细致看法。尽管高剂量疫苗在某些领域表现出明显的好处，但未能达到其主要复合目标的统计显著性阈值。
主要终点：流感或肺炎住院
高剂量组共有1,138名参与者（0.68%）和标准剂量组1,210名参与者（0.73%）因流感或肺炎住院。相应的相对疫苗有效性（rVE）为5.9%（95.2% CI，-2.1至13.4），P值为0.14。由于置信区间跨过零，研究无法得出高剂量疫苗在此复合指标上更优的结论。
次要终点：流感特异性住院
与主要终点相反，疫苗对流感特异性住院的表现非常稳健。高剂量组的发病率为0.06%，而标准剂量组为0.11%，rVE为43.6%（95.2% CI，27.5至56.3）。这一显著发现证实了更高的抗原负荷确实转化为对严重流感相关疾病的更好保护。
肺炎和心血管呼吸系统结局
仅因肺炎住院在两组间几乎没有差异（rVE，0.5%；95.2% CI，-8.6至8.8）。然而，高剂量疫苗在心血管疾病住院方面提供了统计学显著的减少，rVE为5.7%（95.2% CI，1.4至9.9）。这表明预防流感可能对防止慢性心脏或肺部疾病的恶化有下游效应。
全因死亡率和安全性
两组之间的全因死亡率没有显著差异（rVE，-2.5%）。高剂量组的安全性令人放心，尽管抗原浓度较高，但严重不良事件的发生率没有显著增加。
专家评论：为什么主要终点未达到显著性
主要终点（流感或肺炎）与次要终点（流感特异性）之间的差异是DANFLU-2试验中临床医生需要理解的关键方面。
肺炎的稀释效应
肺炎是一种具有多种病因的综合征，包括细菌病原体（如肺炎链球菌）、其他呼吸道病毒（如RSV）和非感染性原因。由于流感疫苗只能预防流感相关的肺炎，因此当与所有其他原因引起的肺炎结合时，其效果自然被“稀释”。在本试验中，肺炎住院率（0.63%）远高于流感住院率（0.06%至0.11%）。这表明，尽管疫苗对其特定目标非常有效，但非流感肺炎的背景发生率太高，使得HD-IIV无法对总和产生显著影响。
实用试验的优势与劣势
使用行政登记系统是一把双刃剑。它允许一个大规模且具有代表性的研究人群，但依赖于全国卫生系统中不同临床医生的ICD-10编码。在繁忙的临床环境中，“流感”与“肺炎”的判定可能缺乏实验室确认的研究协议的精确度，可能会引入数据噪声。
公共卫生意义与临床实践
尽管主要结果不显著，DANFLU-2的数据仍支持继续在老年人中使用高剂量疫苗。43.6%的流感特异性住院减少具有临床意义，特别是在严重的流感季节。此外，心血管呼吸系统住院的减少强化了流感疫苗的“间接”好处——防止病毒触发器，这通常会导致易感老年人的心肌梗死或心力衰竭加重。卫生政策专家必须权衡HD-IIV的更高成本与这些好处。尽管全因住院率的减少幅度较小（2.1%）且不具统计学显著性，但对流感和心血管呼吸系统事件的具体保护仍然是高风险老年群体中使用高剂量方案的有力论据。
结论
DANFLU-2试验强调了测量疫苗对广泛临床综合征（如肺炎）有效性时的复杂性。虽然高剂量灭活流感疫苗未能显著降低流感和肺炎住院的复合风险，但它在减少流感特异性住院和心血管呼吸系统事件方面表现优于标准剂量。对于临床医生而言，该试验再次确认HD-IIV是减少老年人直接流感感染后果的安全有效工具。
资助与临床试验信息
该试验由赛诺菲资助。DANFLU-2在ClinicalTrials.gov（NCT05517174）和欧盟临床试验注册处（2022-500657-17-00）注册。
参考文献
Johansen ND, Modin D, Loiacono MM, 等. 高剂量流感疫苗对老年人住院的有效性. N Engl J Med. 2025年12月11日;393(23):2291-2302. doi: 10.1056/NEJMoa2509907. Epub 2025年8月30日. PMID: 40888720。