围手术期帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗联合FLOT治疗HER2阳性局部食管胃腺癌：PHERFLOT中期结果

亮点

– IKF/AIO PHERFLOT 2期试验报告了在HER2阳性局部食管胃腺癌患者中，围手术期使用帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和FLOT治疗后的病理完全缓解率（pCR）为48.4%（15/31，意向治疗分析）。

– 主要病理缓解（pCR + TRG1b）为67.7%（21/31）；31名患者中有30名进行了R0切除术。

– 48.4%（15/31）的患者发生≥3级治疗相关不良事件，无治疗相关死亡；安全性与化疗、抗HER2治疗和抗PD-1阻断的预期特征一致。

背景

局部食管胃腺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。对于可切除的疾病，围手术期或新辅助化疗比单独手术更能提高切除率和生存率。FLOT方案（5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）是胃癌和胃食管交界处腺癌的标准围手术期治疗方案，其疗效优于早期的三药联合方案。

HER2过表达/扩增定义了胃食管腺癌中一个生物学和治疗上有意义的亚群。曲妥珠单抗与铂类-氟尿嘧啶化疗联合使用在转移性疾病中显示出益处。单独来看，针对PD-1的免疫检查点抑制剂在胃食管癌中显示出临床意义的活性，尤其是在PD-L1高表达或其他允许的免疫特征的肿瘤中（以及在新辅助放化疗后的食管/胃食管交界处癌症的辅助治疗中）。

鉴于协同作用的生物学依据——化疗可以增加抗原释放并调节肿瘤微环境，曲妥珠单抗可以通过抗体依赖性细胞毒性增强免疫可见性，而PD-1阻断可以解除适应性免疫抑制——联合围手术期策略，即在细胞毒化疗基础上添加针对HER2和PD-1的治疗，是一种有吸引力的方法，可以在手术前加深反应并改善长期预后。

研究设计（PHERFLOT，中期分析）

PHERFLOT是一项开放标签、单臂2期试验（IKF/AIO），旨在评估在HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）局部食管胃腺癌患者中，围手术期FLOT化疗基础上添加帕博利珠单抗和曲妥珠单抗的安全性和抗肿瘤活性。主要终点是病理完全缓解（pCR）率和2年无病生存（DFS）。次要终点包括R0切除率、可行性和安全性。探索性分析考察了HER2 IHC强度、PD-L1综合阳性评分（CPS）和基线肿瘤分期等生物标志物对反应模式的影响。

本中期分析包括最初入组的31名患者，中位随访时间为14.8个月；目前只有pCR终点和部分可行性和安全性结果成熟。

关键发现

患者处置和手术结果

共入组31名患者。在接受四周期新辅助帕博利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + FLOT治疗后，30名患者接受了手术并实现了R0切除；1名患者尽管治疗期间没有进展，但拒绝手术。因此，R0切除率很高，大多数患者能够在新辅助联合治疗后达到并进行根治性切除。

病理反应

在意向治疗人群中（n=31），四周期治疗后的病理完全缓解（pCR）率为48.4%（15/31；95% CI 30.2–66.9）。部分消退（Becker TRG1b）发生在19.4%（6/31；95% CI 7.5–37.5）的患者中，因此主要病理缓解率（pCR + TRG1b）为67.7%（21/31；95% CI 48.6–83.3）。

反应并不局限于狭窄的生物标志物定义亚群。在HER2强过表达（IHC 3+）、PD-L1 CPS较高和临床T分期较低的肿瘤中观察到更高的pCR率，但在HER2 IHC2+/ISH+、T3/T4病变和CPS <10的肿瘤中也有相当数量的应答者。这些探索性亚组信号具有假设生成价值，而非确定性结论。

安全性和可行性

48.4%（15/31）的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。安全性特征与细胞毒化疗、曲妥珠单抗和PD-1阻断的组合预期一致：不良事件反映了FLOT（血液学、胃肠毒性）、曲妥珠单抗（需要心脏监测，但未报告治疗相关死亡）和归因于帕博利珠单抗的免疫相关不良事件的重叠毒性。该队列中无治疗相关死亡。该方案在围手术期证明是可行的：几乎所有患者都完成了新辅助治疗，并在指征下进行了手术。

解读和临床意义

在这一小规模、单臂队列中观察到的48.4%的pCR和67.7%的主要病理缓解率远高于历史上的围手术期化疗系列。较高的深度病理缓解率具有吸引力，因为病理缓解与许多肿瘤类型（包括胃食管癌）的长期预后相关。高R0切除率和手术可行性的保持在临床上令人放心。

然而，解释必须谨慎。这是一个单臂2期试验，样本量较小，随访时间有限。关键的生存终点——2年DFS——在本次中期分析时尚未成熟。没有随机对照组，无法量化每种成分（帕博利珠单抗、曲妥珠单抗、FLOT）对观察效果的贡献，也无法确定对长期生存的影响。选择偏倚和中心效应可能在早期阶段研究中夸大了表观益处。

专家评论和生物学合理性

联合策略具有强大的生物学依据。曲妥珠单抗靶向HER2，可以触发抗体依赖性细胞毒性，潜在地招募先天性和适应性免疫反应。细胞毒化疗可以增加肿瘤抗原释放并改变免疫抑制。PD-1阻断可以恢复耗竭的T细胞并放大抗肿瘤免疫。在晚期HER2阳性胃食管腺癌中，结合抗HER2治疗、化疗和PD-1阻断的早期试验信号表明反应率提高，支持在早期阶段疾病中测试这种方法，以实现治愈目的。

临床上，PHERFLOT观察到的耐受性，高分级毒性发生率符合预期，但无治疗相关死亡，表明在经验丰富的中心，通过多学科协调、严格的曲妥珠单抗心脏监测和积极管理免疫相关不良事件，该方案可以安全实施。

有待回答的问题包括HER2表达水平、PD-L1 CPS、微卫星不稳定性（MSI）状态、肿瘤突变负荷（TMB）或其他免疫特征在多大程度上预测这种三联围手术期策略的获益。中期报告显示了跨生物标志物亚组的反应，表明获益可能不限于非常狭窄的表型，但需要更大的数据集和随机比较来进行基于生物标志物的患者选择。

局限性

中期分析的关键局限性包括样本量小、单臂设计和中位随访时间短（14.8个月），无法评估试验的另一个主要终点（2年DFS）和晚期毒性。缺乏随机对照组限制了对生存获益的因果推断以及对帕博利珠单抗和曲妥珠单抗各自贡献的量化。在单一地理/区域网络中的报告可能限制了其在更广泛实践环境中的推广。最终，更详细的围手术期发病率、手术时机和术后恢复报告对于全面评估可行性至关重要。

结论和下一步行动

PHERFLOT中期结果显示，在HER2阳性局部食管胃腺癌患者中，围手术期FLOT基础上添加帕博利珠单抗和曲妥珠单抗具有可行性和强烈的抗肿瘤活性。观察到的高pCR和主要病理缓解率以及高R0切除率令人鼓舞，值得在设计用于测量无病生存和总生存率并确定哪些患者获益最多的随机试验中进一步评估。

在计划的2年DFS终点成熟之前并在随机研究中得到确认之前，这种方法应被视为实验性的，并应在临床试验中提供。未来的试验应预先指定生物标志物亚组分析（HER2强度、PD-L1 CPS、MSI、免疫基因特征），并收集长期安全性和生活质量数据，以建立这种强化围手术期策略的利益和风险平衡。

资金和试验注册

ClinicalTrials.gov标识符：NCT05504720。资助细节和赞助商致谢在原始出版物中有报道（Stein A 等，Nat Med 2025）。

参考文献

1) Stein A, Goekkurt E, Al- Batran SE, 等. 围手术期帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和FLOT治疗HER2阳性局部食管胃腺癌：一项2期试验。Nat Med. 2025年10月18日。doi:10.1038/s41591-025-03979-y. PMID: 41109919。

2) Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, 等. 曲妥珠单抗联合化疗与单独化疗治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界处癌（ToGA）：一项3期、开放标签、随机对照试验。N Engl J Med. 2010年。

3) Al- Batran SE, Homann N, Pauligk C, 等. 围手术期FLOT与ECF/ECX治疗可切除胃癌或胃食管交界处腺癌（FLOT4-AIO）：一项2/3期随机试验。N Engl J Med. 2019年。

4) Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, 等. 辅助纳武利尤单抗治疗切除的食管或胃食管交界处癌（CheckMate 577）。N Engl J Med. 2021年。

注：关于围手术期化疗、HER2靶向治疗和胃食管癌免疫检查点阻断的额外背景文献为本评论提供了信息。