亮点
采用纯音平均听阈（pure-tone averages, PTAs）的精准表型分析，相较于传统基于诊断编码的方法，可更有效识别与感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）相关的遗传变异。
基于听力测定数据的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）发现了3个位于全基因组范围内显著相关的位点，涉及 EML6、SPTBN1、ARHGEF28 和 EYA4 等基因；而基于诊断编码的 GWAS 未发现显著位点。
与诊断编码相比，基于 PTA 表型的单核苷酸变异（single-nucleotide variant, SNV）遗传力更高（11.78%），而诊断编码仅为 2.90%，提示其对遗传结构的捕捉能力更强。
由 PTA 数据构建的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）在独立队列中与自报耳聋显著相关，支持其在风险分层中的临床应用价值。
研究背景
感音神经性听力损失（SNHL）是一种重要的感觉障碍，影响全球数百万人，其特征为耳蜗或听神经通路受损。阐明其遗传基础对于开发旨在减轻病情和实现早期干预的精准医疗方法至关重要。尽管全基因组关联研究（GWAS）在解析复杂性状遗传学方面发挥了重要作用，但利用传统基于诊断编码的表型来识别影响听力敏感性的稳健遗传驱动因素的研究仍较为有限。诊断编码虽然可在临床数据仓库中获取，但往往缺乏细致粒度和定量精度，从而降低遗传分析中的统计效能和遗传力估计。相较之下，纯音平均听阈（PTA）反映了关键频率范围内听阈的平均值，可为听力敏感性提供连续、客观的测量指标。本研究提出的假设是：在 GWAS 中利用定量 PTA 表型，相较于二分类的、基于编码的病例-对照定义，将有助于发现更多相关遗传位点，从而推动感音神经性听力损失的精准表型分析。
研究设计
本遗传关联研究在来自单一三级医疗中心生物样本库的欧洲祖源人群中，针对感音神经性听力损失开展了两种全基因组关联研究。第一项 GWAS 采用传统病例-对照设计，依据与听力损失相关的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第9版和第10版（International Classification of Diseases Ninth and Tenth Revisions, ICD-9 和 ICD-10）诊断及操作编码定义 SNHL 病例和对照。第二项 GWAS 采用精准表型分析，将听力敏感性视为连续定量性状，并使用听力测定获得的较好耳标准3频率纯音平均听阈（PTA）进行测量。
诊断编码队列包括 10,164 例病例和 51,305 例对照，平均年龄分别为 63.9 岁和 51.1 岁；PTA 表型队列包括 16,057 名个体，平均年龄为 55.5 岁。全基因组测序数据支持了全面的基因型分析。评估的结局包括基于单核苷酸变异（SNV）的遗传力、全基因组显著位点的识别、候选基因的功能注释、与相关听力性状的遗传相关性，以及在独立的 All of Us Research Program 队列中的多基因风险评分（PRS）表现。
主要发现
基于 PTA 的 GWAS 在多个方面均明显优于基于 ICD 编码的 GWAS：
1. 遗传力估计： PTA 表型的 SNV 遗传力估计为 11.78%（SE 2.84%），提示通过听力测定捕捉到的听力敏感性具有显著遗传贡献。相较之下，基于诊断编码的方法遗传力明显更低，仅为 2.90%（SE 0.77%），凸显了分类表型分析的局限性。
2. 遗传位点发现： PTA 基础的 GWAS 有 3 个位点达到全基因组显著性，提示 4 个候选基因——EML6、SPTBN1、ARHGEF28 和 EYA4。鉴于这些基因与神经元细胞骨架稳定性及感觉器官发育相关，其生物学可解释性较强。ICD 基础的 GWAS 未发现达到显著性的位点，进一步强调了精准表型分析更高的敏感性。
3. 遗传相关性： PTA 基础研究结果与助听器使用等相关听力性状高度相关（r = 0.985，P = 1.56 × 10⁻⁹），证实了该表型的有效性和相关性。
4. 多基因风险评分： 由 PTA GWAS 构建的 PRS 可显著预测 All of Us 队列中的自报耳聋（OR 1.09，95% CI 1.07–1.12），而来自诊断编码 GWAS 的 PRS 则无预测价值（OR 1.00，95% CI 0.97–1.02）。这一结果提示，精确的定量基因分型具有临床转化潜力。
总体而言，这些结果表明，在遗传分析中纳入定量听力测定数据，可更深入揭示感音神经性听力损失复杂遗传结构的本质。
专家评论
精准表型分析在揭示复杂性状遗传病因方面的重要性，已在多个医学领域中日益受到重视。本研究与新兴观点一致，即连续、客观测量的性状在发现有意义的遗传关联方面，可能优于二元诊断。值得注意的是，本研究涉及的 EML6、SPTBN1、ARHGEF28 和 EYA4 等基因，既往已有与听觉通路功能或神经感觉发育相关的生物学证据，这为这些新发现提供了生物学合理性。
然而，这些结果尽管具有前景，但来源于欧洲祖源人群，因而限制了其普适性。未来研究应将这些方法扩展至不同祖源人群，以确保更广泛的适用性。此外，尽管 PTA 具有定量精确性，环境噪声暴露和年龄相关生理变化等因素仍可能构成混杂因素，需在分析中谨慎校正并开展纵向研究。
将 PRS 用于 SNHL 风险预测的临床整合具有潜力，但在常规应用前仍需进一步验证。此外，所识别变异影响听力功能的机制，仍需通过功能基因组学和实验模型加以阐明，以推动这些发现转化为治疗策略。
结论
本研究有力表明，与传统诊断编码表型相比，采用听力测定纯音平均听阈进行精准表型分析，可显著提升感音神经性听力损失的遗传发现能力。遗传力估计的提高、具有生物学相关性的全基因组显著位点的发现，以及多基因风险预测能力的增强，均体现了定量听力指标在捕捉遗传结构方面的优势。这些进展将为听力健康领域的更有效精准医疗策略铺平道路，包括基于遗传信息的风险分层以及潜在的新治疗靶点。
持续整合精细表型数据与高分辨率基因组测序，对于全面解析听力损失复杂遗传图谱并改善患者结局至关重要。
资助与 ClinicalTrials.gov
本研究使用了三级医疗中心生物样本库及美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）的 All of Us Research Program 资源。文献中未说明具体资助来源和试验注册信息。
参考文献
1. DeFreese AJ, Rubat du Mérac T, Sheng Q, Nayak S, Jan TA. Precision Phenotyping With Audiometric Data and Gene Discovery for Sensorineural Hearing Loss. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Oct 8. PMID: 42848395.
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