要点提示
在考虑 HbA1c 随年龄增长而自然升高后，HbA1c 阈值对具有胰岛自身抗体阳性成人预测 1 型糖尿病进展的准确性可得到改善。与儿童相比，传统阈值往往会高估成人的风险。采用年龄校正的 HbA1c，或使用更高的固定阈值（≥6.0%［42 mmol/mol］），可使不同年龄组的进展风险更为一致，尤其适用于 30 岁及以上人群。
研究背景
1 型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征为胰腺 β 细胞被破坏，最终导致胰岛素缺乏。胰岛自身抗体的存在是识别未来可能发生 T1D 个体的重要标志，且常早于临床发病阶段。HbA1c 即糖化血红蛋白，反映近 2～3 个月平均血糖水平，已被广泛用于界定糖代谢异常并预测自身抗体阳性个体的进展风险。
然而，HbA1c 水平会随年龄自然升高，因此在使用统一的糖代谢异常阈值（HbA1c ≥5.7%［39 mmol/mol］）时，可能会干扰成人的风险分层。当前临床实践不考虑年龄而采用固定 HbA1c 截值，可能高估成人的进展风险，导致误分类及预防性干预不足。本研究旨在解决这一尚未满足的需求，即在不同年龄层的胰岛自身抗体阳性人群中优化基于 HbA1c 的风险预测。
研究设计
本分析利用了两个大型队列的数据。主要数据集包括 TrialNet Pathway to Prevention 研究中 5,024 名 T1D 患者的一、二级亲属，且其至少一种胰岛自身抗体检测阳性。其中，3,720 人为儿童，1,304 人为成人。为建立 HbA1c 的年龄效应模型，研究还分析了来自基于人群的 Exeter 10000 队列中的 6,273 名成人，从而确定 HbA1c 随年龄变化的正常轨迹。
研究采用三种方法评估进展至 T1D 的风险：传统的糖代谢异常阈值 HbA1c ≥5.7%（39 mmol/mol）、基于人群数据推导的年龄校正 HbA1c 指标，以及另一种固定阈值 HbA1c ≥6.0%（42 mmol/mol）。研究在不同年龄组（儿童 vs. 成人）以及自身抗体阳性状态（单一自身抗体 vs. 多种自身抗体）之间比较风险。事后分析进一步探讨了 30 岁以下成人的进展风险。
主要发现
在标准 HbA1c 阈值（≥5.7%）下，单一自身抗体阳性的儿童在 1 年内进展风险显著高于成人（38% vs. 13%，P<0.001）；在多种自身抗体阳性者中也观察到类似趋势（55% vs. 38%，P<0.001）。这一差异提示：若不考虑年龄相关的 HbA1c 变化，可能会高估成人风险。
对 HbA1c 进行年龄校正后，上述差异明显减小。单一自身抗体阳性成人的进展风险升至 27%，与儿童组（38%）的差距缩小（P=0.32）。对于多种自身抗体阳性个体，差异虽有所减弱，但仍然存在。
对成人采用更高的固定 HbA1c 阈值（≥6.0%）后，不同自身抗体组别的风险可与儿童组达到更为一致的水平。该方法还识别出 30 岁以上、其进展风险与儿科人群相近的成人，从而提高了风险分类的特异性。
值得注意的是，事后分析显示 30 岁以下成人的进展风险与儿童在统计学上相似（P=0.1），提示年龄特异性阈值对年长成人可能更为有益。
专家点评
本研究提供了坚实的人群水平证据，表明在对胰岛自身抗体阳性成人进行 1 型糖尿病风险分层时，必须考虑 HbA1c 随年龄升高的变化。作者采用了样本量较大、表型资料完善的队列，并结合规范化的人群数据，增强了研究结果的推广性。
其临床意义延伸至临床试验设计和个体化预防策略：若采用年龄校正的 HbA1c 阈值，可避免将低风险成人不必要地纳入研究，或减少风险评分系统中的误分类，从而优化资源配置与患者监测。
本研究的局限性包括依赖队列数据，可能无法充分反映不同种族和地理区域 HbA1c 动态变化的差异。此外，采用 ≥6.0% 这一替代阈值在一定程度上仍属经验性选择，仍需前瞻性验证。从机制上看，年龄相关的红细胞更新速度及糖基化速率变化可能促成了观察到的 HbA1c 差异，但这些生物学因素仍有待进一步阐明。
结论
纳入年龄相关的 HbA1c 变化后，可显著提高自身抗体阳性成人糖代谢异常分类及 1 型糖尿病进展风险预测的准确性。对于 30 岁及以上成人，采用年龄校正 HbA1c，或将阈值提高至 ≥6.0%，均可使其进展风险与儿童队列更为一致，从而在预防性医疗和临床研究中实现更佳的风险分层。
未来应在不同人群中前瞻性验证年龄特异性 HbA1c 阈值，并探索其与其他生物标志物的整合应用，以提升对 1 型糖尿病发病的预测准确性。
资助信息与 ClinicalTrials.gov
本研究由 TrialNet 及其相关基金会资助。TrialNet Pathway to Prevention 研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT00097292）。
参考文献
- Templeman EL, Thomas N, Martin S, et al. Accounting for Age-Related Increases in HbA1c More Accurately Quantifies Risk of Type 1 Diabetes Progression in Islet Autoantibody-Positive Adults. Diabetes Care. 2026 Jul 1;49(7):1262-1269. PMID: 42090204.
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