GLP-1受体激动剂或可降低酒精与物质使用障碍住院风险：来自瑞典全国性研究的启示

要点

这项在瑞典开展的大型个体内观察性研究发现，在用药期间，胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂治疗与酒精使用障碍（alcohol use disorder，AUD）及其他物质使用障碍（substance use disorders，SUDs）相关住院风险显著降低有关。对于酒精相关住院，在停止GLP-1治疗后最长可持续至6个月仍可观察到保护性关联；但对其他物质使用障碍事件则未见这种持续效应。相比之下，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂这一类糖尿病药物，对此类住院风险未显示出一致影响。

研究背景

酒精使用障碍和物质使用障碍对全球发病率、死亡率及医疗资源利用均有重要影响。这些慢性复发性疾病常与2型糖尿病等躯体疾病并存。GLP-1受体激动剂传统上用于糖尿病的血糖控制及肥胖管理，前临床研究和早期临床研究提示，其可能通过调节与成瘾行为相关的奖赏通路发挥作用。然而，关于其对物质使用结局影响以及停药后这种效应能否持续的高质量人群证据仍然有限。

研究设计

这项基于瑞典登记资料的个体内观察性研究纳入了2005年1月1日至2024年12月31日期间被诊断为2型糖尿病的斯德哥尔摩县167,026名居民。其中，41,109例接受了GLP-1受体激动剂治疗，23,666例接受了DPP-4抑制剂治疗。主动随访自2015年1月1日或首次糖尿病诊断日期（以较晚者为准）开始，直至2024年12月31日。

主要结局为与酒精使用障碍相关的住院，以及更广义的物质使用障碍相关住院，其中包括酒精相关事件。研究采用固定效应Poisson回归模型，将同一受试者在暴露期（接受GLP-1或DPP-4治疗期间）以及两个停药后时间窗（停药后1—182天和183—364天）的住院率，与未暴露期进行比较。该个体内设计可控制时间不变的混杂因素。

主要发现

该队列平均年龄约64岁，男性略占多数（57.6%）。在接受GLP-1受体激动剂治疗的患者中，随访期间0.7%至少发生过1次酒精使用障碍相关住院，1.1%至少发生过1次物质使用相关住院。其中，大多数物质使用相关住院（66.1%）涉及酒精使用障碍。

与未暴露期相比，GLP-1暴露期间，酒精使用障碍相关住院率下降45%（发生率比[RR] 0.55，95%置信区间[CI] 0.43—0.70），物质使用障碍相关住院率下降39%（RR 0.61，95% CI 0.50—0.74）。这一保护性关联在停药后前182天内仍持续存在于酒精使用障碍相关住院中（RR 0.70，95% CI 0.50—0.98），但超过6个月后则不再存在（RR 1.07，95% CI 0.71—1.63）。对于物质使用障碍，GLP-1停药后未观察到具有统计学意义的住院率下降。

相反，DPP-4抑制剂治疗期间，无论是酒精使用障碍还是物质使用障碍相关住院，均未显示出一致的较低住院率关联。

专家点评

这些发现提示，GLP-1受体激动剂除降糖作用外，可能还具有一种新的治疗获益。观察到的酒精和物质使用障碍相关住院减少，与前临床证据相一致，即GLP-1通路可调节参与成瘾的中枢奖赏环路。个体内研究方法通过控制个体层面的混杂因素，增强了因果推断能力。然而，由于本研究为观察性设计，仍无法完全排除残余混杂，例如治疗启动时伴随的医疗参与差异或行为风险因素。

酒精使用障碍在GLP-1停药后最长6个月仍可见获益，提示可能存在生物学或行为条件化效应；但对其他物质使用障碍未见持续效应，说明不同结局的反应存在异质性。DPP-4抑制剂同样作用于肠促胰素通路，但机制不同，未见其疗效，进一步支持GLP-1受体激活在调节成瘾相关结局中的特异性作用。

本研究的局限性包括依赖住院数据，能够捕捉重症病例，但无法反映较轻或在门诊管理的物质使用问题。种族/族裔数据缺失，限制了对潜在差异的评估。未测量的混杂因素，如同期心理社会干预，亦未被纳入分析。未来仍需随机对照试验和机制研究，以验证因果关系并阐明潜在通路。

结论

这项全面的瑞典登记研究提供了有力的真实世界证据：对于2型糖尿病患者，GLP-1受体激动剂治疗与酒精及物质使用障碍相关住院风险显著降低有关。其对酒精相关住院的保护作用在停药后最长可持续6个月，提示在停止治疗期间仍需持续临床监测。这些发现为将GLP-1受体激动剂再定位为物质使用障碍，尤其是酒精使用障碍的辅助治疗提供了新方向。建议在糖尿病管理中纳入物质使用筛查，并进一步研究GLP-1受体激动剂的神经精神作用。

资助

本研究由Forte、Karolinska Institutet和Region Stockholm资助。

参考文献

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