研究亮点
1. 一项全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，GWAS）在东亚队列中识别出位于第4、5、6和11号染色体上的关键特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）风险位点，与已知的欧洲人群位点高度一致。
2. 作为主要的 IPF 遗传风险因素，MUC5B 启动子变异在东亚人群中同样存在，且并非源于欧洲混合祖源。
3. 综合来看，常见变异（不包括 MUC5B）可解释东亚人群中约25%的 IPF 风险。
4. 研究结果提示，不同祖源人群中 IPF 可能具有保守的遗传机制，支持其共同的病理生物学基础，并为跨人群治疗策略提供了可能性。
研究背景
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种进行性、最终可致死的间质性肺疾病，其特征为肺组织过度瘢痕形成。该病主要影响老年人，并可导致呼吸衰竭。尽管关于环境因素和临床危险因素的认识不断进展，IPF 的确切病因仍未明了。越来越多的证据表明，遗传易感性是疾病发生与进展的重要组成部分。
既往遗传学研究主要在欧洲裔人群中开展，已发现多种与 IPF 风险相关的常见和罕见变异，其中尤以 MUC5B 位点变异最为突出。然而，东亚祖源人群中 IPF 的遗传结构，由于等位基因频率和人群历史存在显著差异，研究仍然不足。这一空白阻碍了对 IPF 全球发病机制的全面理解，也限制了包容性的精准医学策略的开发。
研究设计
本研究为一项全基因组关联研究（Genome-wide Association Study，GWAS），利用东亚祖源患者队列——具体来自日本和韩国——共1026例 IPF 患者及1723例无该病对照者。两个队列分别进行了独立的 GWAS 分析，随后采用 Meta 分析合并结果，以提高统计学效能。
研究对全基因组常见变异的基因型数据进行了分析，重点关注既往欧洲研究中已知的 IPF 相关位点。其他统计学方法还包括限制最大似然法（Restricted Maximum Likelihood，REML），用于估计单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）基础遗传力，即由常见遗传变异所解释的疾病风险比例；以及对11号染色体进行局部祖源推断，以评估东亚人群中的 MUC5B 风险等位基因是否源自欧洲人群基因流入。
主要发现
研究在东亚人群中鉴定出4个与 IPF 风险显著相关的染色体位点，且与既往欧洲人群报道的位点完全对应：
- 第4号染色体（FAM13A，rs7690839）： 该位点达到全基因组显著性，证实其在不同祖源人群中的 IPF 易感性作用。
- 第5号染色体（TERT，rs7734992）： 端粒酶逆转录酶基因的变异与风险升高相关，既往已被提示参与 IPF 及端粒生物学。
- 第6号染色体（DSP，rs2076295）： 已知与上皮完整性相关的桥粒斑蛋白（Desmoplakin）基因变异，同样可增加东亚人群的疾病风险。
- 第11号染色体（MUC5B，rs35705950）： MUC5B 启动子变异仍是与 IPF 风险相关最稳健的常见变异，其效应大小和风险等位基因频率虽与欧洲数据不同，但高度相关。
值得注意的是，分析表明东亚人群中 MUC5B 风险等位基因的存在并不能归因于欧洲混合祖源，更可能代表该变异在该人群中的独立起源，或为长期存在的遗传背景。
遗传力估计显示，在排除 MUC5B 变异后，常见遗传变异可解释这两个东亚队列中约25%的 IPF 风险，提示除这一主要已知等位基因之外，多基因因素仍具有显著贡献。
专家点评
本研究有力证明，尽管不同人群在人口学和进化背景上存在差异，IPF 的遗传风险格局在东亚与欧洲人群之间在很大程度上是共享的。对不同祖源人群中相似疾病机制的理解，将有助于提升遗传学发现及新治疗靶点的转化价值。
然而，等位基因频率和效应大小的差异也强调了在多样化人群中开展包容性遗传研究的重要性，这对于更准确地构建疾病风险模型和指导临床风险预测至关重要。该研究还提示 MUC5B 相关风险具有复杂性，可能反映了人群特异性的进化历史。
本研究的局限性包括与欧洲队列相比样本量相对较小，这可能影响检出人群特异性或罕见变异关联的统计效能。未来仍需结合全基因组测序和功能研究，以进一步明确致病变异及其生物学影响。
结论
这一全面的 GWAS 结果证实，特发性肺纤维化的遗传风险位点在东亚与欧洲人群之间具有保守性。FAM13A、TERT、DSP 和 MUC5B 位点关联的重复验证提示其具有共同的遗传病因，但等位基因分布和效应大小的差异，意味着临床实践中仍需进行更具针对性的风险评估。
这些发现进一步支持开展国际协作性遗传研究，并强调在 IPF 研究中纳入多样化人群的必要性，以促进对这一严重疾病的认识与管理实现更加公平的进展。
资助与临床试验
该研究由日本、韩国和美国多个机构合作支持。具体资助来源和试验注册信息在摘要中未作详细说明，但预计已在全文中列出。
参考文献
1. Peljto AL, Furusawa H, Puthenvedu D, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis risk loci in East Asian populations mirror those of European populations. Am J Respir Crit Care Med. 2026;212(7):1522-1532. PMID: 42085270.
2. Fingerlin TE, Murphy E, Zhang W, et al. Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for pulmonary fibrosis. Nat Genet. 2013;45(6):613-620.
3. Seibold MA, Wise AL, Speer MC, et al. A common MUC5B promoter polymorphism and pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;364(16):1503-1512.