揭示 FOLR2-IRF2BP2 轴：过量叶酸如何损害骨髓增生异常性肿瘤中的红细胞生成

重点提示

• 在 MDS 患者及 NUP98-HOXD13 转基因 MDS 小鼠模型中均观察到叶酸水平升高，且与疾病严重程度相关。
• 叶酸诱导 FOLR2 核转位后，FOLR2 可作为转录因子诱导 IRF2BP2 表达，从而干扰红系分化。
• 上调的 IRF2BP2 抑制红系关键转录因子 GATA1 和 KLF1，导致红细胞生成停滞并加重 MDS 中的贫血。
• 限制膳食叶酸摄入或靶向 FOLR2-IRF2BP2 轴，可能为 MDS 治疗提供有前景的干预途径。

研究背景

骨髓增生异常性肿瘤（myelodysplastic neoplasms，MDS）是一组异质性的克隆性造血疾病，其特征为无效造血，并具有较高向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）转化的倾向。临床上，MDS 表现为不同程度的血细胞减少，尤以贫血为著，显著影响患者生活质量和预后。叶酸是 DNA 合成和细胞增殖所必需的重要维生素，临床上常用于人群补充，以预防缺乏及相关疾病。然而，越来越多的证据提示，超生理水平的叶酸可能产生病理效应，尤其是在造血系统中。尽管叶酸代谢在造血过程中至关重要，但过量叶酸对红细胞生成及 MDS 疾病进展的机制性影响仍缺乏充分认识，因此有必要开展针对性研究。

研究设计

Yang 等开展了本研究，结合人类患者样本和经典的 NUP98-HOXD13 转基因 MDS 小鼠模型，探讨过量叶酸对红细胞生成的代谢和分子学影响。研究采用全面的非靶向代谢组学方法，定量检测 MDS 患者及转基因小鼠血浆和骨髓标本中的叶酸水平。动物干预研究通过膳食调控建立叶酸过量和限制状态。功能性造血实验用于评估贫血严重程度、造血干/祖细胞（hematopoietic stem/progenitor cells，HSPC）动态以及红系分化状态。分子机制研究聚焦叶酸受体 FOLR2 及转录共调节因子 IRF2BP2，考察其表达、定位及对关键红系转录因子 GATA1 和 KLF1 的下游影响。预后相关性分析则使用患者基因表达数据集完成。

主要发现

与对照相比，研究者在 MDS 小鼠模型和临床患者样本中均发现叶酸水平显著升高。膳食叶酸过量可明显加重小鼠模型中的贫血及其他 MDS 疾病表型，而限制叶酸摄入则可明显改善这些表现。

在机制上，过量叶酸诱导 FOLR2 发生核转位。FOLR2 传统上被认为是膜结合型叶酸转运蛋白，而本研究揭示其具有此前未认识到的核内功能，即作为转录因子发挥作用。染色质免疫沉淀实验表明，FOLR2 可结合 IRF2BP2 启动子区域，并在叶酸刺激下上调该基因表达。随后，升高的 IRF2BP2 表达进一步抑制红系转录因子 GATA1 和 KLF1，而这两者是红系谱系分化的核心调控因子。该抑制作用最终阻断红细胞生成，促进高叶酸暴露的 MDS 小鼠贫血加重。

与小鼠数据一致，MDS 患者样本的转录组分析显示，中度至高水平的 IRF2BP2 与较差的临床结局相关，提示叶酸-FOLR2-IRF2BP2 轴在人类疾病中的病理意义。

此外，过量叶酸不仅促进造血干/祖细胞扩增，还导致其功能受损，提示除红系影响外，造血调控亦存在更为复杂的失衡。

专家点评

本研究加深了我们对营养和代谢因素，尤其是叶酸，如何超越其经典生理作用而驱动 MDS 病理过程的认识。发现 FOLR2 可核转位并作为转录因子发挥作用，代表了一个重要的范式转变，值得进一步探索叶酸受体生物学。

靶向 FOLR2-IRF2BP2 轴提供了一种新的治疗策略，可能将膳食调整与分子干预相结合，以恢复 MDS 中有效的红细胞生成。临床转化仍需在患者队列中进行严格验证，并开发选择性抑制剂。此外，该研究提示叶酸补充具有“双刃剑”效应，需警惕 MDS 患者不加选择地使用高剂量叶酸。

局限性包括：仍需阐明 IRF2BP2 完整信号通路及其下游靶点，并确认膳食限制叶酸是否可在不诱发缺乏的前提下安全实施。其结论能否推广至 NUP98-HOXD13 转基因模型之外的人群，也有待进一步研究。

结论

Yang 等的研究揭示了过量叶酸通过 FOLR2-IRF2BP2 转录轴加重 MDS 红细胞生成障碍的一种新型致病机制。该轴破坏了关键红系转录调控因子，导致无效造血和贫血，而这正是 MDS 的核心临床特征。这些发现强调了叶酸在造血中的关键平衡作用，并提示：在合理控制叶酸摄入的同时，针对 FOLR2-IRF2BP2 通路进行靶向调节，可能成为改善骨髓增生异常性肿瘤患者预后的有前景治疗策略。未来研究应聚焦于这些发现的临床验证，以及探索将营养干预与分子靶向治疗相结合的联合治疗方案。

基金资助与 ClinicalTrials.gov

本研究得到参与该工作的主要血液学研究中心提供的机构科研资助。资助来源及可能的临床试验注册信息可通过原始发表记录查询（PMID: 42575953）。目前尚无针对该特定干预的注册临床试验报告。

参考文献

Yang C, Wang Y, Peng Y, Wang Z, Guo Z, Xiao X, Li H, Gong H, Hu B, Liu L, Fu M, Cao P, Yang X, Liu J, Nie L, Han X, Zhang J. The FOLR2-IRF2BP2 axis mediates erythropoiesis impairment by excess folic acid in myelodysplastic neoplasms. Leukemia. 2026 Aug 10. PMID: 42575953.

有关叶酸代谢及血液系统恶性肿瘤中红细胞生成的补充文献，可通过 PubMed 及血液肿瘤学指南获取。