要点提示
对于接受新辅助治疗后达到病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）的食管或胃食管结合部腺癌患者，围手术期 FLOT 化疗与 CROSS 放化疗相比，可显著改善总生存和无病生存。此外，FLOT 的复发率更低，复发出现时间更晚，且复发模式较 CROSS 更为多样。亚组分析提示，在临床淋巴结阴性或淋巴结负荷较低的患者中，FLOT 的生存获益更为明显。
研究背景
食管腺癌是一种高病死率且全球疾病负担沉重的恶性肿瘤。为改善预后，新辅助治疗后行根治性食管切除术已成为标准治疗。病理学完全缓解（pCR）是指新辅助治疗后切除标本中未见残存的存活肿瘤细胞，是与生存结局改善密切相关的稳健预后标志。然而，不同新辅助方案对已获得 pCR 患者长期结局的影响仍未得到充分阐明，尤其是新兴的围手术期化疗方案 FLOT（5-fluorouracil、leucovorin、oxaliplatin、docetaxel）与 CROSS 方案（放化疗）的比较。
研究设计
这项多中心队列研究于 2018 年 1 月至 2024 年 12 月在欧洲 14 家高容量食管胃结合部肿瘤中心开展，纳入接受新辅助治疗后行以根治为目的食管切除术的食管或胃食管结合部腺癌患者。纳入标准重点为获得病理学完全缓解（pCR）的患者。排除标准包括鳞状细胞癌病理类型、非根治性切除、病理学反应不完全，以及术后 90 天内的早期死亡。比较组分别为接受围手术期 FLOT 化疗或 CROSS 放化疗方案的患者。主要终点为总生存；次要终点包括无病生存、复发发生率及复发模式，以及按淋巴结状态（cN0 与 cN1）分层的生存分析。统计学分析采用 Kaplan-Meier 生存估计和多变量 Cox 比例风险回归，以校正混杂因素。
主要结果
在 2,717 例符合条件的患者中，297 例（平均年龄 64.4 岁，男性占 79.5%）获得 pCR 并构成研究队列：其中 150 例接受 CROSS，147 例接受 FLOT。基线特征显示，FLOT 组患者年龄更轻，临床淋巴结阳性比例更高。两组术后结局具有可比性。
未校正分析显示，与 CROSS 相比，FLOT 与更低的死亡风险相关（总生存的风险比［HR］为 0.32，95% CI 0.17–0.60，P < .001），无病生存同样更佳（HR 0.32，95% CI 0.19–0.55，P < .001）。在纳入年龄、临床淋巴结状态及其他混杂因素进行多变量校正后，FLOT 仍与总生存改善呈显著独立相关（HR 0.34，95% CI 0.16–0.69，P = .003），无病生存亦然（HR 0.35，95% CI 0.19–0.62，P < .001）。
FLOT 组的复发率显著低于 CROSS 组（8.8% vs 24.7%）。复发模式亦存在差异：CROSS 组复发以远处转移为主（70%），而 FLOT 组的复发则在局部区域、远处及联合部位之间分布更为均衡。FLOT 后复发时间更长（中位 16.8 个月），而 CROSS 后复发时间较短（中位 12.8 个月）。
聚焦于临床淋巴结阴性或低淋巴结负荷患者的亚组分析显示，FLOT 带来更为显著的生存获益（HR 0.32，95% CI 0.15–0.67，P = .002）。这提示，FLOT 相较于 CROSS 的优势可能在早期淋巴结分层患者中更为突出。
专家点评
本研究通过直接比较两种广泛应用的新辅助策略，为食管腺癌 pCR 的预后格局提供了重要见解。即使在校正混杂因素后，FLOT 与显著更优的生存结局及更低的复发风险仍保持稳健关联，提示在已达到 pCR 的患者中，不同治疗方案的疗效或缓解持久性可能存在内在差异。FLOT 组更为异质的复发模式及更晚的复发时间，提示其可能较 CROSS 具有更广泛的全身控制效应；CROSS 则为化疗联合局部放疗的模式。
从方法学角度看，该研究基于较大的现代队列，并且由于来自欧洲多中心且治疗方案标准化，具有较高的外部可推广性。然而，观察性研究固有的残余混杂仍无法完全排除。基线临床淋巴结状态存在不均衡，尽管已校正，解读时仍需谨慎。此外，若能获得超过中位复发时间的更长期随访，将有助于进一步理解晚期事件。
从生物学角度推测，FLOT 的多药联合化疗方案可能较 CROSS 的放化疗方式诱导更强的全身免疫效应与细胞毒作用，从而更有效地清除全身微转移病灶。近年来关于化疗调控肿瘤微环境的研究支持这一假说，但仍需进一步机制学研究验证。
结论
对于接受新辅助治疗后达到病理学完全缓解的食管腺癌患者，围手术期 FLOT 化疗较 CROSS 放化疗可带来更优的长期生存并降低复发风险。pCR 的预后意义似乎受到所采用的新辅助策略影响，因此在解读病理学缓解状态时，应结合治疗背景综合判断。这些发现对于优化食管癌新辅助治疗选择及术后监测策略具有实际意义。
资金支持与 ClinicalTrials.gov
本研究由 ALES Study Collaborative Group 及欧洲食管胃结合部癌中心的协作完成支持。文中未提供具体资助信息或临床试验注册号。
参考文献
Alhayo S, Chou WK, Giorgi L, et al. FLOT vs CROSS Among Patients With Pathological Complete Response in Esophageal Adenocarcinoma. JAMA Surg. 2026; published online July 15. PMID: 42455557. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42455557/
关于食管腺癌新辅助治疗策略及病理学完全缓解的更多文献，可参考近期肿瘤学和胃肠病学指南及荟萃分析。例如：
• Klevebro F, Alexandersson von Döbeln G, Chegwidden L, et al. Neoadjuvant treatments for resectable esophageal and gastroesophageal junction adenocarcinoma: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Oncol. 2020;38(19):2160-2170.
• van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012;366(22):2074-2084.