鱼油补充剂可使透析患者严重心血管事件减少一半：PISCES随机试验结果

亮点

– 在PISCES随机、双盲、安慰剂对照试验（n=1228）中，每天补充4克鱼油（1.6克EPA + 0.8克DHA）可显著降低维持性血液透析患者的严重心血管事件发生率（HR 0.57；95% CI 0.47–0.70；P<0.001）。

– 在临床重要终点方面普遍受益，包括心脏死亡（HR 0.55）、心肌梗死（HR 0.56）、导致截肢的外周血管疾病（HR 0.57）和中风（HR 0.37）。

– 两组之间的依从性和不良事件发生率相似；结果为高风险人群提供了一种可能改变实践的预防策略，这些人群此前缺乏有效的治疗方案。

背景

心血管疾病（CVD）是接受维持性血液透析患者的首要死因。传统的初级和次级预防策略在一般人群中有效，但在依赖透析的终末期肾病患者中效果减弱或不确定，原因是存在竞争风险、不同的病理生物学（如血管钙化、尿毒症环境）以及这些患者在主要心血管试验中的代表性不足。

n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），具有生物合理的心血管保护机制：抗炎和抗血栓作用、膜稳定作用（潜在的抗心律失常作用）、斑块稳定作用和甘油三酯降低。非透析人群的临床试验结果不一，一些使用高纯度EPA的试验报告了显著益处（如REDUCE-IT），而其他试验则报告了中性结果（如STRENGTH），这引发了关于剂量、配方和对照油的问题。在PISCES之前，透析人群的证据仅限于小规模试验和观察数据。

研究设计（PISCES）

PISCES是一项在加拿大和澳大利亚26个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。成年维持性血液透析患者被随机分配至每天补充鱼油（4克n-3 PUFAs：1.6克EPA和0.8克DHA）或玉米油安慰剂组。主要终点是复合严重心血管事件，定义包括突然和非突然心脏死亡、致命和非致命心肌梗死（MI）、导致截肢的外周血管疾病以及致命和非致命中风。

次要终点包括扩展复合终点（增加非心脏原因死亡）、主要终点的各个组成部分以及首次心血管事件或任何原因死亡。该试验于2013年11月28日至2019年7月22日招募了1,228名参与者，中位随访时间约为3.5年。

主要发现

主要结果是与玉米油安慰剂相比，鱼油补充剂在随访期间显著减少了严重心血管事件。鱼油组和安慰剂组的事件发生率分别为每1,000患者天0.31和0.61（危险比[HR] 0.57；95% CI 0.47–0.70；P<0.001）。

主要终点结果（部分）

• 严重心血管事件复合终点：HR 0.57（95% CI，0.47–0.70）。
• 扩展主要终点（包括非心脏原因死亡）：HR 0.77（95% CI，0.65–0.90）。
• 心脏死亡：HR 0.55（95% CI，0.40–0.75）。
• 致命和非致命心肌梗死：HR 0.56（95% CI，0.40–0.80）。
• 导致截肢的外周血管疾病：HR 0.57（95% CI，0.38–0.86）。
• 致命和非致命中风：HR 0.37（95% CI，0.18–0.76）。
• 首次心血管事件或任何原因死亡：HR 0.73（95% CI，0.61–0.87）。

依从性和安全性

鱼油组和安慰剂组对研究胶囊的依从性和不良事件发生率没有显著差异。研究者报告称，在试验背景下，未发现鱼油补充剂有显著的安全信号。

解释和临床意义

PISCES试验提供了高质量的随机证据，表明每天补充混合EPA/DHA鱼油，总n-3 PUFA剂量为4克，可减少透析依赖人群的严重心血管事件。在多个硬心血管结局——心脏死亡、心肌梗死、中风和因外周血管疾病导致的肢体截肢——中的获益幅度值得注意，并且大于其他人群中许多二级预防疗法通常所见的获益。

这一发现尤为重要，因为透析患者历史上从许多心血管保护干预措施中获益较小或不确定，有效的预防策略稀缺。多个临床有意义终点的一致方向和统计强度加强了这种效应真实且临床上重要的推断。

生物合理性及机制

几种机制可以解释观察到的益处：通过调节膜磷脂减少室性心律失常的易感性；通过减少促炎二十烷类和细胞因子的产生发挥抗炎作用；通过调节血小板功能发挥抗血栓作用；改善内皮功能；以及对血脂谱的有利影响——特别是甘油三酯降低。对于经历高度炎症、内皮功能障碍和心律失常风险的透析患者，这些机制可能具有放大临床相关性。

与先前证据的关联

早期关于n-3 PUFAs在一般心血管人群中的试验报告了异质性结果。开放标签的JELIS试验（《柳叶刀》2007年）证明了在日本人群中添加EPA至他汀类药物治疗的有效性。REDUCE-IT（《新英格兰医学杂志》2019年）显示，在高危且甘油三酯升高的患者中，高剂量二十碳五烯酸乙酯（纯EPA）显著减少了主要不良心血管事件。相比之下，STRENGTH试验（《新英格兰医学杂志》2020年）使用了结合EPA/DHA的配方，未能证明获益，强调了配方、对照油、剂量和患者群体的潜在重要性。在PISCES之前，透析患者的随机数据有限且不明确；PISCES填补了一个重要的证据空白。

优势和局限性

PISCES的优势包括随机、双盲设计，透析试验的大样本量（n=1,228），跨国招募（两个国家），稳健且临床上有意义的主要和次要终点，以及较长的随访时间（中位约3.5年）。

局限性和考虑因素：

• 对照油：使用玉米油作为安慰剂。植物油可能具有生物活性；玉米油是否影响对照组的事件发生率尚不确定，理论上可能对治疗效果产生偏差。然而，获益的幅度和一致性反驳了简单的安慰剂效应。
• 配方和剂量：该试验使用了混合EPA/DHA（每天1.6克EPA + 0.8克DHA，4克胶囊方案）。其他配方（纯EPA、较低剂量或饮食鱼类摄入）的推广性无法保证。
• 特定人群：参与者来自加拿大和澳大利亚；向其他地理或种族群体的推广应谨慎进行。本队列中背景医疗治疗（如他汀类药物使用、抗血小板治疗）的详细信息未在此列出；与并发心血管保护药物的相互作用值得探索。
• 未测量的混杂因素和亚组效应：与任何试验一样，预先指定的亚组分析和机制生物标志物（如基线ω-3指数、甘油三酯水平、炎症标志物）对于确定谁最受益至关重要。

对实践和政策的影响

PISCES提供了令人信服的证据，建议考虑常规高剂量鱼油补充剂以减少接受维持性血液透析患者的心血管风险。临床医生应根据个体患者因素（出血风险、耐受性、药片负担）权衡这些发现并与患者讨论证据。监管机构和指南委员会需要审查完整数据，以确定是否应更改推荐声明。鉴于透析患者绝对心血管风险高，即使是中等相对风险降低也可能转化为显著的绝对获益。

研究和知识空白

• 机制研究：阐明益处是否主要通过抗心律失常、抗炎、抗血栓或调脂途径介导。
• 配方优化：比较EPA-only与EPA+DHA配方的对比试验以及透析患者的剂量寻找研究将具有指导意义。
• 生物标志物指导治疗：确定基线ω-3指数、甘油三酯水平或炎症标志物是否预测治疗反应。
• 实施研究：评估成本效益、最佳递送方式（药品级补充剂与处方产品）以及常规透析护理中的实际依从性。

结论

PISCES随机试验表明，每天补充混合EPA/DHA鱼油制剂（4克/天）显著减少了维持性血液透析患者的严重心血管事件。该效应涵盖了多个硬终点，包括心脏死亡、心肌梗死、中风和因外周血管疾病导致的肢体截肢，且无明显不良事件增加。这些结果解决了高风险人群的一个重大未满足需求，有可能在指南审查并考虑配方、剂量和实施细节后改变实践。

资金来源和ClinicalTrials.gov编号

由加拿大心脏和中风基金会及其他机构支持。PISCES ClinicalTrials.gov编号：ISRCTN00691795。

参考文献

1. Lok CE, Farkouh M, Hemmelgarn BR, Moist LM, Polkinghorne KR, Tomlinson G, Tam P, Tonelli M, Udell JA; PISCES Investigators. Fish-Oil Supplementation and Cardiovascular Events in Patients Receiving Hemodialysis. N Engl J Med. 2025 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa2513032. Epub ahead of print. PMID: 41201837.

2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al.; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.

3. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter P, et al.; STRENGTH Investigators. Effect of high-dose omega-3 fatty acids on major adverse cardiovascular events. N Engl J Med. 2020;383:xxx-xxx. (STRENGTH试验)

4. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al.; JELIS Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet. 2007;369(9567):1090-1098.

注：对于STRENGTH引用，请查阅原始文章以获取完整的页码和作者列表。主要PISCES手稿包含详细的试验方法、基线特征和完整的亚组分析，供临床医生和指南委员会参考。