要点
- 研究鉴定出 FGF18 是 AML 骨髓中上调的成纤维细胞来源细胞因子，可驱动白血病进展。
- FGF18 通过 AML 细胞上的 FGFR3 传递信号，激活 AKT-mTOR 通路并诱导 IL-6 产生，从而强化白血病生长和基质激活。
- 涉及 IL-6 的前馈环路可增强基质细胞 FGF18 的表达，同时抑制 CD8+ T 细胞效应功能，削弱抗白血病免疫。
- 对 FGF18 的治疗性中和可恢复免疫功能，并与抗 PD-1 治疗协同，在体内增强抗白血病疗效。
研究背景
急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种异质性较强的血液系统恶性肿瘤，其特征为骨髓（BM）内髓系前体细胞的克隆性增殖，进而导致造血受损和免疫功能障碍。尽管化疗、靶向药物和免疫治疗取得了进展，AML 预后仍然不佳，复发率高，免疫逃逸也是治疗失败的重要原因。BM 微环境在支持白血病细胞存活、增殖及耐药方面起着关键作用。非造血基质细胞，尤其是成纤维细胞，越来越被认为是该生态位中的重要调控者；然而，其在白血病发生及免疫抑制中的具体作用仍未完全阐明。识别介导白血病—免疫相互作用的新型基质因子，并将其作为生物标志物或治疗靶点，是尚未满足的临床需求。
研究设计
本研究采用整合性策略，结合小鼠 AML 骨髓基质组分的单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）以筛选差异表达基因，重点聚焦成纤维细胞。研究还使用重组蛋白、成纤维细胞特异性 Fgf18 敲除的基因工程小鼠模型，以及在 AML 细胞中开展的 CRISPR-Cas9 pooled 筛选，以解析功能作用和受体—配体相互作用。通过生化实验及体内研究对关键 signaling pathway 进行了验证，并监测白血病进展和生存情况。研究进一步制备了 FGF18 中和抗体，用于评估其与抗 PD-1 免疫检查点阻断联合应用于小鼠 AML 模型的治疗潜力。
主要发现
对 AML 骨髓 scRNA-seq 数据的分析显示，Fgf18 在基质成纤维细胞中选择性显著上调，提示存在与疾病相关的基质重塑。给予重组 FGF18 蛋白可明显加速小鼠 AML 进展；而在成纤维细胞中删除 Fgf18 则延缓白血病扩增并改善生存，说明 FGF18 是促进 AML 进展的关键基质来源因子。
针对暴露于 FGF18 的 AML 细胞中受体酪氨酸激酶进行的 CRISPR-Cas9 筛选表明，在 FGF18 富集微环境中，FGFR3 signaling 对白血病细胞适应性至关重要。AML 细胞中 Fgfr3 的基因敲除所产生的保护效应，与抑制 Fgf18 相似，可降低白血病负荷并改善宿主生存。
在机制上，FGF18 与 FGFR3 结合后激活下游 AKT-mTOR 通路，导致白血病细胞 interleukin-6（IL-6）分泌增加。IL-6 既可通过自分泌方式维持 AML 增殖，也可通过旁分泌方式激活成纤维细胞中的 JAK-STAT3 信号，进一步放大 FGF18 表达，形成前馈环路。
该环路与白血病生态位内 CD8+ T 细胞效应功能受抑相关，进而促进免疫逃逸和 AML 进展。患者 AML 标本中 FGF18 高表达与不良预后相关。
在治疗方面，FGF18 中和抗体可有效破坏该基质—白血病反馈环路，恢复 CD8+ T 细胞活性，并与 PD-1 checkpoint inhibition 协同，在临床前模型中诱导持久的抗白血病免疫反应并改善生存。
专家点评
本研究有力提示，成纤维细胞来源的 FGF18 是通过复杂的白血病—基质—免疫相互作用轴促进 AML 进展的关键介质。研究识别出 FGFR3 作为传导 FGF18 信号、激活促存活通路的关键受体，突出了一个受微环境调控的白血病细胞新靶点。
通过 IL-6 介导的前馈放大及随后的免疫抑制，揭示了微环境促进白血病免疫逃逸的机制。鉴于目前 AML 免疫治疗的效果有限，针对这类微环境串扰的干预可能提供一种有前景的辅助治疗策略。
其局限性在于研究结果仍处于临床前阶段，尚需在人体 AML 患者样本和临床试验中验证这些机制及抗体疗效。AML 亚型差异及患者基质组成的异质性也可能影响治疗效果。
结论
发现依赖 FGF18 的成纤维细胞—白血病信号轴，加深了对 AML 骨髓生态位的认识，并揭示了驱动疾病进展和免疫抑制的新机制。靶向阻断 FGF18-FGFR3 signaling 可有效逆转白血病生长优势并恢复抗肿瘤免疫，尤其是在与免疫检查点阻断联合应用时更为显著。这些结果为将 FGF18 中和药物开发为 AML 联合治疗方案的一部分提供了充分依据。
资金来源与临床试验
原始发表中未提供资金来源详情。迄今尚无针对 AML 中 FGF18 中和抗体的注册临床试验，这提示该领域具有开展转化临床研究的机会。
参考文献
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