揭示脂肪性肝炎样肝细胞癌：多组学洞察与新兴诊疗路径

研究亮点

1. 脂肪性肝炎样肝细胞癌（steatohepatitic hepatocellular carcinoma，SH-HCC）具有独特的分子特征，包括富脂特征和特异性的免疫微环境。

2. 新构建的 SH-HCC 指数可可靠地区分 SH-HCC 与常规肝细胞癌（HCC），有助于提高诊断准确性。

3. 基于血清脂质组学和蛋白质组学的无创诊断模型在检测 SH-HCC 方面表现出较高准确性。

4. 靶向脂肪酸结合蛋白4（fatty acid-binding protein 4，FABP4）可抑制肿瘤生长并增强免疫治疗反应性，是一种具有前景的治疗途径。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其显著异质性决定了不同亚型在预后和治疗反应方面存在差异。脂肪性肝炎样肝细胞癌（SH-HCC）被认为是 HCC 的一个独特亚型，其组织学上表现出类似非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的脂肪性肝炎样改变。然而，SH-HCC 的分子特征研究仍然有限，这在一定程度上阻碍了特异性诊断标志物和靶向治疗的开发。鉴于代谢性肝病及其相关 HCC 的发病率持续上升，从分子层面深入认识 SH-HCC 对于满足当前临床未满足需求至关重要，尤其是在实现准确的无创诊断和制定符合 SH-HCC 生物学特征的有效治疗策略方面。

研究设计

本项综合性多组学研究整合了 156 例 HCC 患者的多种分子与临床数据，包括 69 份 RNA 测序（RNA sequencing，RNA-seq）数据、36 份空间转录组学样本、6 份空间代谢组学分析、125 份脂质组学谱及 152 份血清蛋白质组学数据。研究将常规整体组织分析与空间分辨数据相结合，以捕捉细胞异质性及肿瘤微环境相互作用。研究基于转录组数据建立了 SH-HCC 指数，用于区分 SH-HCC 与常规 HCC，并基于脂质组学和血清蛋白质组学特征构建了诊断模型。功能验证则采用 Sleeping Beauty 转座子介导的 HCC 小鼠模型中脂肪酸结合蛋白4（FABP4）基因缺失的方法，以评估其治疗潜力，尤其是在免疫治疗反应性方面的作用。

主要发现

SH-HCC 的分子与免疫景观

研究显示，SH-HCC 呈现以富脂表型为主的特征，与组织学脂肪变性相一致。空间转录组学分析提示，免疫细胞浸润增加并形成更强的免疫屏障；与常规 HCC 相比，肿瘤细胞与免疫浸润细胞之间的通讯减弱。上述结果提示 SH-HCC 具有复杂的免疫微环境，可能存在影响治疗反应的免疫逃逸机制。

诊断模型的建立与验证

基于转录组特征构建的 SH-HCC 指数可稳健地区分 SH-HCC 与非 SH-HCC 样本。研究进一步开发了两种无创诊断模型：其一为包含 12 种脂质分子的脂质组学模型，在独立队列中的受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）达到 0.909；其二为血清蛋白质组学模型，在测试集中的 AUC 为 0.828。这些模型具有较高的临床应用潜力，可在无需侵入性活检的情况下实现 SH-HCC 的早期、准确检测。

治疗启示与 FABP4 靶向

药物反应预测提示，与常规 HCC 相比，SH-HCC 对索拉非尼及检查点免疫治疗的疗效下降，而经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolisation，TACE）仍具有治疗相关性。尤为重要的是，研究将脂质伴侣蛋白 FABP4 确定为潜在治疗靶点。在小鼠模型中，FABP4 的基因失活可抑制肿瘤生长，改善肿瘤免疫微环境，并增强 PD-1 阻断的应答。上述发现凸显了 FABP4 在肿瘤脂质代谢和免疫逃逸中的作用，并提示可通过联合代谢调控与免疫调控的策略进行治疗。

专家点评

这项具有里程碑意义的研究进一步积累了关于 HCC 各亚型分子异质性及其临床意义的证据。其整合多组学方法，尤其是空间分辨技术，为揭示 SH-HCC 的肿瘤异质性及肿瘤—免疫互作提供了更为细致的认识。将 FABP4 识别为同时调节脂质代谢与免疫反应的分子，从机制上具有合理性，也与当前癌症代谢功能障碍与免疫耐受之间关联的研究范式相吻合。

本研究的局限性包括空间代谢组学样本量相对较小，以及临床前验证仍需进一步扩展。诊断工具的临床转化需要前瞻性验证，而 FABP4 的治疗靶向仍有待临床试验探索。此外，SH-HCC 免疫微环境的复杂性也提示未来有必要研究联合治疗，以克服耐药。

结论

本研究首次对脂肪性肝炎样肝细胞癌进行了全面的多组学刻画，建立了高准确性的诊断指数和无创检测模型。研究阐明了 SH-HCC 独特的富脂与免疫微环境特征，并将 FABP4 识别为一个有前景的治疗靶点，可能有助于改善肿瘤控制及免疫治疗应答。这些进展为针对 SH-HCC 特异生物学特征的个体化诊断与治疗策略铺平了道路，也为代谢性肝病负担持续加重背景下尚未满足的临床需求提供了新的解决思路。

资助与 ClinicalTrials.gov

摘要中未披露资助来源及注册信息。可进一步查阅全文或相关临床试验数据库获取这些数据。

参考文献

1. Zhang L, Chen C, Xu Y, et al. Integrative multi-omics landscape and diagnostic-therapeutic modelling of steatohepatitic hepatocellular carcinoma. Gut. 2026; [PMID: 42772859].
2. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):6.
3. Marquardt JU, Andersen JB, Thorgeirsson SS. Molecular classification of hepatocellular carcinoma: potential therapeutic implications. Hepatology. 2015;61(2):447-457.
4. Sia D, Villanueva A, Friedman SL, Llovet JM. Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis. Gastroenterology. 2017;152(4):745-761.
5. Sticca A, et al. Immune landscape and metabolic alterations in steatohepatitic HCC. J Hepatol. 2023;79(1):123-135.