FAP-1缺乏：连接巨核细胞成熟障碍、血小板功能异常与类骨髓纤维化疾病的新机制

要点提示

• FAP-1缺失导致定位膜系统（demarcation membrane system，DMS）发育受损，进而造成巨核细胞成熟障碍和血小板生成缺陷。
• FAP-1缺乏可引起Src持续激活及cofilin失活，扰乱对DMS扩增至关重要的肌动蛋白重塑过程。
• 衰老的FAP-1缺乏小鼠可出现类似骨髓纤维化的表型，包括骨髓纤维化、髓外造血和细胞减少。
• dasatinib抑制Src可改善巨核细胞和血小板异常，提示Src可能成为治疗FAP-1表达降低的原发性骨髓纤维化患者的潜在靶点。

研究背景

骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是一种克隆性造血干细胞疾病，其特征为进行性骨髓纤维化、髓外造血以及巨核细胞异常增殖和分化。血小板功能障碍及出血并发症进一步增加了患者管理的复杂性。MF中巨核细胞成熟缺陷、血小板异常与纤维化转化之间的分子机制仍未完全阐明。Fas相关磷酸酶1（Fas-associated phosphatase 1，FAP-1）是一种与多种信号通路相关的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，但其在体内对巨核生成及纤维化发生发展的作用尚不明确。阐明FAP-1的功能，可能为MF及相关血小板疾病的治疗提供新的靶点。

研究设计

本研究采用FAP-1基因定向缺失的小鼠模型（FAP-1ΔP/ΔP），观察其对巨核细胞发育、血小板功能及纤维化特征的长期影响。研究通过骨髓组织学、超微结构分析及血小板功能实验，系统评估相关机制性缺陷。研究还结合骨髓移植实验以明确造血系统内在效应，并使用dasatinib药理性抑制Src激酶，以探讨通路特异性及治疗潜力。与此同时，对原发性MF患者样本的补充分析评估了FAP-1表达与巨核细胞异常及Src激活之间的相关性，从而将小鼠研究结果与临床意义相衔接。

主要发现

巨核细胞增生伴DMS发育缺陷： FAP-1缺乏小鼠在早期即出现显著的巨核细胞增生，且细胞停滞于pre-DMS阶段，提示FAP-1在定位膜系统扩增中具有关键作用，而该过程是形成血小板前体（proplatelet）的必要前提。超微结构成像显示，核周区域的膜内陷受损，肌动蛋白骨架重塑异常。

血小板功能障碍及出血表型： proplatelet形成缺陷进一步导致血小板功能受损，表现为出血时间延长和凝块回缩能力下降。血小板缺陷与维持血小板活化及聚集所必需的细胞骨架动态失调相一致。

随年龄增长出现类似骨髓纤维化的特征： 约50%的衰老FAP-1ΔP/ΔP小鼠出现症状性疾病，包括髓外造血、肝脾肿大、贫血和血小板减少。病理学评估显示，其骨髓改变可由纤维化前期状态进展至明显纤维化，形态上与人类MF相似。

造血细胞内在性病因及部分可移植性： 骨髓移植实验表明，巨核细胞及纤维化异常源于携带FAP-1缺乏的造血细胞内在缺陷，并可部分传递给野生型受体，证实其具有细胞自主性机制。

机制学发现——Src激酶与cofilin信号通路： FAP-1缺失导致Src激酶持续激活以及cofilin失活；cofilin是调控肌动蛋白丝动态的重要因子。该分子失调损害了核周肌动蛋白重塑，阻碍DMS扩增，从而构成巨核细胞成熟受阻的基础。

dasatinib的治疗调节作用： 药理性抑制Src可在一定程度上纠正FAP-1缺乏小鼠的巨核细胞和血小板缺陷，支持Src-cofilin轴在疾病发生中的特异性，并提示Src抑制剂在治疗MF相关异常方面具有潜在价值。

原发性骨髓纤维化患者中的临床相关性： 患者骨髓标本显示，FAP-1表达降低与pre-DMS阶段巨核细胞积聚、DMS及肌动蛋白骨架结构异常，以及Src激活增强相关。这些一致性结果强化了其转化医学意义，并提示靶向治疗开发具有潜力。

专家点评

本研究较为清晰地揭示了一条新的分子通路：FAP-1通过调控Src和cofilin依赖性的肌动蛋白重塑，影响巨核细胞成熟和血小板功能。将pre-DMS发育阻滞确定为关键机制瓶颈，推进了对MF中血小板生成过程的认识。尤为重要的是，Src抑制可缓解功能缺陷，这为临床转化提供了值得探索的方向。

但本研究也存在局限性，包括纤维化表型外显率并非完全，以及主要依赖小鼠模型，可能无法完全反映人类MF的复杂性。未来研究应进一步探讨FAP-1与其他信号网络的相互作用，并评估联合治疗策略。还需要更大规模的患者队列来验证FAP-1作为生物标志物和治疗靶点的可行性。

结论

FAP-1缺失会破坏巨核细胞DMS发育过程中一条关键的Src-cofilin-肌动蛋白重塑通路，导致血小板生成与功能缺陷，并最终推动类似骨髓纤维化的病理改变。本研究整合了分子、细胞及临床证据，确立FAP-1是维持造血稳态的重要调控因子，也是血小板功能障碍和MF治疗的有前景靶点。针对Src激酶的药物干预可作为减轻受累患者出血并发症和纤维化进展的合理策略，值得进一步临床研究。

Reference

Chiu MF, Yeh KH, Chen PJ, Chou WC, Lin CW, Chang KP, Lin CC, Yeh SH. FAP-1 loss impairs megakaryocyte demarcation membrane system and platelet function with myelofibrosis-like features. Blood. 2026 Sep 10;148(11):1440-1453. doi: 10.1182/blood.2025031490. PMID: 42296014.