运动可逆转肥胖驱动的肺癌免疫失衡：治疗与预防的新启示

重点提示

• 肥胖会促进肺部及肿瘤微环境中的免疫功能障碍，通过抑制细胞毒性T细胞功能并扩增免疫抑制性细胞群，推动肺癌进展。
• 在肥胖小鼠中，自主运动可减少调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）和抑制性髓系细胞的扩增，同时恢复肿瘤组织和肺组织中的CD8+ T细胞功能，从而延缓肿瘤生长。
• 转录组学分析显示，运动可使肥胖小鼠肿瘤中的血管和代谢相关基因表达谱发生有利改变。
• 人类支气管肺泡灌洗液样本显示，即使在脂肪含量较高的个体中，较高的身体活动水平也与PD-1+ Tregs和抑制性髓系细胞减少相关，支持其转化医学意义。

研究背景

肥胖是多种癌症的公认危险因素之一，其中包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。肥胖可通过慢性炎症和免疫失调形成促肿瘤微环境。具体而言，肥胖会削弱对肿瘤清除至关重要的细胞毒性T细胞应答，并促进调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）等抑制性免疫细胞的扩增。这种免疫抑制不仅影响已形成的肿瘤，也会影响原发肿瘤和转移瘤发生发展的肺部微环境。已知运动可改善代谢健康并减轻全身炎症。然而，运动是否能够逆转脂肪增加驱动的肺部及肿瘤微环境免疫功能障碍，从而增强肺癌治疗和癌症拦截（lung cancer interception），仍缺乏充分认识。

研究设计

本研究采用小鼠模型与人类样本相结合的综合研究策略。研究者将肥胖和瘦体型小鼠接种Lewis肺癌细胞，并分别置于久坐条件下或给予自主使用跑轮的机会。随后通过RNA测序和流式细胞术分析肿瘤及浸润免疫细胞，以评估运动诱导的免疫调节作用。为评估基础肺部免疫谱，还对未接种肿瘤的肥胖和瘦体型小鼠在有无运动暴露条件下进行了检测。此外，研究分析了73名人类受试者的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL），并按总脂肪面积和身体活动水平分层，同时采用多变量校正以控制混杂因素。

主要结果

关键结果表明，在肥胖小鼠中，自主运动可显著减轻与脂肪增加相关的免疫抑制。具体而言，运动减少了肿瘤和肺部微环境中Tregs及可能具有抑制作用的髓系细胞群的增殖。相应地，肥胖状态下常见的CD8+ T细胞效应功能缺陷得到缓解，其抗肿瘤功能得以恢复。这些免疫学变化伴随着仅在肥胖小鼠中出现的肿瘤生长显著延迟，而瘦体型小鼠在该情境下对运动的反应则较小。

对运动干预后的肥胖小鼠肿瘤进行转录组分析显示，血管和代谢相关基因通路发生广泛调节，为免疫功能改善和肿瘤控制提供了机制依据。运动诱导的这种转变提示组织灌注增强及代谢重编程有利于有效的免疫监视。

平行的人类研究进一步增强了其转化医学意义：在脂肪含量较高的个体中，较高的身体活动水平与BAL样本中PD-1表达阳性调节性T细胞及抑制性髓系细胞减少相关。这提示运动可在人体肺部实现免疫状态正常化，与小鼠研究结果一致。

专家点评

本研究通过证实运动在肥胖相关肺癌中的免疫调节获益，填补了一个重要空白。研究结果强调了代谢健康、免疫调控与肿瘤进展之间的相互作用。尽管既往研究已证实运动具有全身抗炎作用，但本研究进一步提供了关于肺肿瘤及其周围组织局部免疫微环境的细致认识。

从机制上看，运动等生活方式干预能够逆转肥胖诱导的免疫抑制，从而增强肺癌拦截策略和免疫治疗的应答。观察到的血管与代谢通路转录组变化，也与越来越多的证据一致，即肿瘤血管正常化和代谢适应与更强的抗肿瘤免疫密切相关。

本研究的局限性包括仅依赖单一肿瘤模型和自主运动模式，可能无法覆盖临床运动干预的全部范围。仍需进一步临床试验确定最佳运动处方及其与肺癌治疗方案的整合方式。此外，长期效应以及对生存等以患者为中心结局的影响，仍有待阐明。

结论

这项转化研究表明，运动能够逆转NSCLC及非肿瘤肺环境中由脂肪增加引起的免疫功能障碍，恢复有效的抗肿瘤免疫反应，并延缓肥胖宿主中的肿瘤生长。小鼠与人类数据相互印证，为将有组织的身体活动纳入肺癌预防和治疗模式提供了有力依据，尤其适用于肥胖患者。通过调节PD-1表达阳性的Tregs和抑制性髓系细胞等免疫检查点相关成分，运动有望成为增强肺癌拦截和治疗效果的有前景辅助策略。

未来研究应聚焦于明确运动参数（强度、持续时间、时机），并评估其与已建立的癌症免疫治疗联用时的协同效应，以充分发挥其改善肺癌结局的临床潜力。