拨开不确定性：非重症 COVID-19 患者抗凝策略的快速证据生成与转化

要点提示

• 与预防剂量相比，住院且非重症的 COVID-19 患者接受治疗剂量抗凝可降低进展至器官支持或死亡的风险。
• 早期协调开展的 platform trial 使证据得以及时生成，但数据共享和综合分析的延迟减慢了临床指南更新。
• 个体参与者数据荟萃分析（individual participant data meta-analysis，IPDMA）提供了更为稳健的证据，凸显了跨试验实时协作的价值。
• 加强协调研究、资金支持和快速数据综合的基础设施，对于未来公共卫生紧急事件至关重要。

研究背景

COVID-19 大流行给全球医疗系统带来了重大挑战，其中一项关键任务是迅速生成并纳入临床证据，以改善患者结局。COVID-19 的主要并发症之一是凝血功能障碍（coagulopathy），可使住院患者易发生血栓形成，并进一步进展为危重症和死亡。早期观察性研究提示抗凝治疗可能获益，但最佳给药策略——预防剂量抗凝还是治疗剂量抗凝——仍不明确，尤其是在因 COVID-19 住院但未达重症的患者中。

鉴于 COVID-19 的紧迫性和新颖性，证据生成、综合以及转化为临床指南的常规流程被压缩并承受巨大压力。这也提供了一个机会，用于评估比较抗凝策略的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）是如何开展、整合并转化为实践指南的，从而为未来卫生紧急事件总结经验。

研究设计

本研究开展了系统综述和个体参与者数据荟萃分析（IPDMA），聚焦于比较住院且非重症 COVID-19 患者中治疗剂量与非治疗剂量（主要为预防剂量）抗凝的 RCTs。分析纳入 7 项 RCTs，共 6,362 例患者，个体层面数据截至 2024 年 4 月通过协调的数据传输获得。

结局包括器官支持（如机械通气或升压药使用）或死亡的复合结局，以及包括大出血事件在内的安全性结局。采用混合效应 Logistic 回归模型估计合并治疗效应，以反映试验内与试验间的变异性。

主要发现

证据综合支持：在住院且非重症的 COVID-19 患者中，治疗剂量抗凝可显著降低进展至器官支持或死亡的风险。具体而言，治疗剂量抗凝组器官支持或死亡的合并发生率为 12.9%，对照组为 16.2%；校正后的比值比（odds ratio，OR）为 0.81（95% 置信区间［CI］：0.67–0.97）。

大出血仍然罕见，治疗剂量抗凝组发生率为 0.8%，对照组为 0.5%，提示该患者群体的安全性总体可接受。

从时间顺序看，最早的证据来自协调开展的 platform RCTs，这些研究于 2021 年 5 月以预印本形式发表，距首例患者入组约 13 个月。随后至 2023 年 7 月发表的 RCTs 进一步印证了这些结果。一项探索性的反事实序贯 IPDMA 显示，若将 6 项 RCTs、共 3,944 例参与者的数据进行合并，统计学显著的治疗效应最早可在 2021 年 5 月识别。

与这些数据相呼应的是，临床指南在 2020 年最初推荐采用预防剂量抗凝。然而，到 2022 年，指南已逐步转向支持在住院且非重症的 COVID-19 患者中使用治疗剂量抗凝策略，但不同指南机构对证据确定性的判断存在差异。

专家点评

COVID-19 期间关于治疗剂量抗凝的加速研究，既体现了在公共卫生紧急事件中快速生成证据的能力，也反映出其中面临的挑战。协调式、适应性 platform trial 比传统试验设计更快给出答案，凸显了提升研究响应速度的关键策略。

然而，数据共享延迟、快速综合分析困难以及指南解读差异，减慢了最佳证据向临床实践的整合。基于多个 RCTs 的个体参与者数据 IPDMA 方法提供了更细致、可靠的疗效与安全性估计，进一步印证了跨试验协作和数据透明的重要性。

不过，该证据仍存在局限性，包括试验设计、研究人群和抗凝方案的异质性，这可能影响外推性。此外，治疗剂量的使用需要临床判断，在血栓风险与出血风险之间进行权衡，尤其是在合并症患者中。

结论

COVID-19 抗凝治疗经验为未来大流行和卫生危机提供了重要启示：应加强协调研究基础设施，促进近实时数据共享，优先为适应性试验提供资金支持，并建立快速、稳健的证据综合与指南更新机制。对于住院且非重症的 COVID-19 患者，治疗剂量抗凝已被证明可降低器官支持或死亡风险，且大出血发生率较低，这为在不确定性中依据不断演变的证据塑造临床实践提供了明确范例。

采纳这些经验有望提升证据体系的时效性与可靠性，最终改善未来公共卫生紧急事件中的患者结局。

资金支持与临床试验注册

所纳入研究及荟萃分析均得到由全球学术机构和政府资助机构参与的协作性联盟支持。各项试验注册的详细信息可通过相应临床试验注册平台查询。

参考文献

1. Tritschler T, Fuster V, Lawler PR, et al. Timing, Translation, and Preparedness: Lessons Learned From COVID-19 Anticoagulation in Noncritically Ill Hospitalized Patients. J Am Coll Cardiol. 2026;88(4):437-450. PMID: 42523015.
2. ATTACC Investigators, ACTIV-4a Investigators, REMAP-CAP Investigators et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021;385(9):790-802.
3. NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Antithrombotic Therapy in Patients with COVID-19. Available at: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antithrombotic-therapy/.