Eribulin 在紫杉醇预处理的转移性血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤中显示出临床疗效

亮点

Eribulin在转移性血管肉瘤中的客观缓解率（ORR）为17%，在上皮样血管内皮瘤（EHE）中为33%。

在经过大量预处理的人群中观察到临床活性，85%的患者曾接受过紫杉烷类药物治疗。

部分患者的进展时间（TTP）比值大于1.3，表明与之前的治疗线相比，疾病控制更优。

引言：罕见血管肉瘤的挑战

血管肉瘤，包括血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤（EHE），是一组罕见且异质性的恶性肿瘤，来源于血管内皮或淋巴细胞。血管肉瘤以其侵袭性的临床过程、高复发率和不良的整体预后而闻名。尽管紫杉烷类药物（如紫杉醇）和蒽环类药物被认为是标准的一线治疗，但许多患者最终会产生耐药性，导致后续治疗的选择有限。EHE虽然通常比血管肉瘤发展缓慢，但在转移性环境中仍然不可预测，可能表现出侵袭性，目前尚无全球公认的系统治疗标准。

鉴于血管内皮细胞高度依赖于微管动力学进行迁移和管形成，针对微管的药物长期以来一直是治疗兴趣的焦点。然而，一旦患者对紫杉烷类药物产生耐药性，控制这种耐药性的生物途径通常会限制其他传统微管稳定剂的效力。这使得寻找能够绕过这些耐药机制的新药成为关键的未满足需求。

药理学原理：Eribulin的独特机制

Eribulin mesylate是海洋海绵Halichondria okadai中分离出的天然产物halichondrin B的合成类似物。与稳定微管的紫杉烷类药物不同，eribulin是一种微管动力学抑制剂，具有独特的作用机制。它特异性地结合到微管正端的高亲和力位点，抑制生长阶段而不影响缩短阶段。这导致微管聚集成无功能的聚合物，引起G2-M期不可逆的有丝分裂阻滞并随后发生凋亡。

除了其抗有丝分裂作用外，eribulin还表现出非有丝分裂活性，包括血管重塑和逆转上皮-间质转化（EMT）。在血管肿瘤中，这些次级效应可能特别相关，可能改善肿瘤灌注或改变肿瘤微环境以抑制转移扩散。这一双重机制为在血管肉瘤和EHE中测试eribulin提供了科学基础。

研究设计和方法

该研究是对两个平行2期试验的汇总分析，旨在评估eribulin在转移性或复发性血管肉瘤和EHE患者中的疗效和安全性。参与者要求年满18岁，并经组织学确诊。治疗方案包括在21天周期的第1天和第8天静脉注射eribulin，剂量为1.4 mg/m²。

主要终点是由RECIST 1.1标准定义的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、安全性和进展时间（TTP）比值。TTP比值（TTP2/TTP1）比较了患者在接受eribulin治疗期间（TTP2）与前一次治疗期间（TTP1）的疾病控制持续时间。比值大于1.3通常被视为晚期肉瘤试验中有临床意义的药物活性。

结果：血管肉瘤的临床活性

共有23名转移性血管肉瘤患者可评估。该队列的显著特点是既往治疗较多，85%的患者曾接触过紫杉烷类药物。尽管如此，eribulin仍表现出显著的活性。血管肉瘤组的ORR为17%。此外，26%的患者（23人中的6人）达到超过6个月的疾病稳定（SD）。考虑到紫杉烷类药物耐药的血管肉瘤通常预后极差，对后续细胞毒性药物的反应有限，这些发现尤为重要。

一些患者对治疗的持久反应表明，eribulin可能与紫杉烷类药物不完全交叉耐药，这可能是由于其在微管蛋白上的独特结合位点所致。这使其成为那些已用尽标准治疗选项的患者在二线或三线治疗中的可行选择。

结果：上皮样血管内皮瘤（EHE）的疗效

EHE队列包括6名患者。虽然样本量较小——反映了该疾病的极端罕见性——但结果令人鼓舞。ORR为33%（6名患者中的2名）。值得注意的是，6名患者中有2名接受eribulin治疗超过12个月，表明部分EHE患者可能从这种微管抑制剂中获得长期益处。鉴于EHE缺乏明确的系统治疗方法，这些数据为更大规模的国际协作试验提供了信号。

安全性和耐受性概况

该研究中eribulin的安全性与其在其他适应症（如乳腺癌和脂肪肉瘤）中的已知毒性谱一致。最常见的不良事件包括中性粒细胞减少、疲劳和周围神经病变。大多数毒性可通过剂量延迟或减量管理。未发现新的或意外的安全信号，确认1.4 mg/m²的给药方案对血管肉瘤患者是可耐受的，即使那些可能因前期化疗而虚弱的患者也是如此。

专家评论：解读研究结果

这项2期研究的结果为管理转移性血管肉瘤的有限证据库增添了重要信息。观察到五名患者的TTP2/TTP1比值大于1.3尤其令人信服。在进展性转移性疾病中，后续治疗线通常比前一次治疗提供更短的控制期，因此任何能够延长进展时间超过前一次治疗时间的药物都引起了临床医生的高度关注。

然而，该研究存在局限性，主要是样本量小和单臂设计。虽然ORR令人鼓舞，但血管肉瘤以其异质性而著称。例如，皮肤血管肉瘤的行为通常与内脏或放射诱导的血管肉瘤不同。未来的研究应旨在识别反应的生物标志物，可能重点研究这些肿瘤的遗传驱动因素，如放射诱导病例中的MYC扩增或EHE中的WWTR1-CAMTA1融合，以更好地选择最有可能从eribulin中受益的患者。

结论

总之，eribulin在转移性血管肉瘤和EHE患者中显示出有意义的临床活性和可管理的安全性。其在紫杉烷类药物预处理患者中的疗效突显了其作为非交叉耐药治疗选择的潜力。尽管需要更大规模的确证性研究，但这些发现支持在这些具有挑战性的血管恶性肿瘤的挽救治疗中考虑使用eribulin。

参考文献

Cote GM, Aberoumand M, Choy E, et al. A Phase 2 Study of the Eribulin in Patients with Metastatic Angiosarcoma and Epithelioid Hemangioendothelioma (EHE). Clin Cancer Res. 2026 Jan 2. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-3362. PMID: 41481257.

Schöffski P, et al. Eribulin versus dacarbazine in previously treated patients with advanced liposarcoma or leiomyosarcoma: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2016;387(10028):1629-1637.