靶向CXCR1/2配体：Eltrekibart在二期临床试验中显示出治疗化脓性汗腺炎的潜力

亮点

• Eltrekibart是一种新型单克隆抗体，靶向CXCR1/2配体，代表了治疗化脓性汗腺炎（HS）中中性粒细胞驱动炎症的首创新方法。
• 在一项二期随机对照试验中，Eltrekibart达到了48.9%的HiSCR50应答率，而安慰剂组为31.8%（P = .19）。
• 预设的贝叶斯增强对照分析利用历史安慰剂数据，得出Eltrekibart优效性的后验概率为99.9%。
• 安全性良好，大多数治疗出现的不良事件（TEAEs）被归类为轻度或中度，支持进一步的临床开发。

背景：化脓性汗腺炎未满足的需求

病理生理学和中性粒细胞轴

化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性、致残性炎症性皮肤病，特征是在摩擦部位反复出现疼痛性结节、脓肿和上皮化隧道（瘘管）。HS的发病机制复杂，涉及毛囊阻塞、破裂以及随后的大规模炎症反应。尽管TNF-α和IL-17抑制剂已成为生物治疗的基石，但仍有一部分患者对这些治疗无效或反应不完全。

越来越多的证据表明，CXC趋化因子受体1和2（CXCR1/2）及其配体（如CXCL1、CXCL2和CXCL8/IL-8）在HS病变中中性粒细胞的募集和活化中起着关键作用。中性粒细胞是HS脓肿中脓性渗出物的主要细胞类型，通过释放蛋白酶和活性氧物种导致组织破坏。Eltrekibart是一种新型的七聚体特异性单克隆抗体，设计用于中和这些CXCR1/2配体，从而调节过度的中性粒细胞浸润，减少疾病的临床表现。

研究设计与方法

NCT04493502试验特点

这项二期多中心、双盲、安慰剂对照研究（NCT04493502）纳入了中重度HS的成人患者。参与者按2:1的比例随机分配接受每两周一次皮下注射600毫克Eltrekibart或匹配的安慰剂，持续16周。

主要疗效终点是化脓性汗腺炎临床应答（HiSCR50），定义为第16周时总脓肿和炎症结节（AN）计数至少减少50%，且脓肿或引流瘘管计数无增加。次要终点包括安全性、耐受性和脓肿和瘘管计数的变化。

贝叶斯增强对照的作用

本试验的一个显著特点是使用了预设的贝叶斯增强对照分析。小样本二期试验往往因样本量限制和HS临床测量的固有变异性而难以达到统计学显著性。通过从大规模三期HS试验中获取历史安慰剂数据，研究人员能够提高安慰剂反应估计的精确度，为评估Eltrekibart的治疗效果提供更稳健的框架。

主要发现与结果

主要疗效结果

在第16周时，主要终点的频率分析显示，Eltrekibart组中有48.9%（23/47）的参与者达到了HiSCR50，而安慰剂组为31.8%（7/22）。尽管数值差异接近17%，但由于样本量较小和短期HS试验中常见的较高安慰剂反应率，P值为0.19，未达到传统意义上的统计学显著性。

数据的贝叶斯解释

贝叶斯增强对照分析提供了更明确的疗效信号。当整合历史安慰剂数据时，模型估计Eltrekibart的HiSCR50率为65.6%，而增强安慰剂对照组为32.3%。这导致Eltrekibart优于安慰剂的后验概率为99.9%。此外，治疗差异至少为30%的概率为61.9%，这一幅度在皮肤科生物制剂中被认为是高度临床上有意义的。

安全性和耐受性

Eltrekibart总体上耐受性良好。大多数治疗出现的不良事件（TEAEs）严重程度为轻度至中度。鉴于CXCR1/2抑制影响中性粒细胞迁移，研究人员密切监测了中性粒细胞减少症；然而，在该队列中未报告与严重感染或持续3/4级中性粒细胞减少症相关的显著安全信号。最常见的不良事件与生物制剂试验中通常观察到的一致，如注射部位反应和轻度上呼吸道感染。

专家评论：机制见解与临床意义

转向中性粒细胞调节

Eltrekibart试验的结果强调了HS研究中的范式转变。虽然之前的疗法主要集中在细胞因子环境（TNF、IL-17、IL-23），但Eltrekibart直接靶向细胞募集机制。通过阻断CXCR1和CXCR2的配体，该疗法可能在早期阶段拦截炎症级联反应，防止导致疼痛性脓肿形成和随后瘢痕化的中性粒细胞积累。

在贝叶斯方法背景下解读二期数据

频率P值与贝叶斯后验概率之间的差异突显了高级统计建模在早期药物开发中的实用性。在像HS这样的条件下，临床试验成本高昂且患者招募困难，贝叶斯增强允许研究人员在推进化合物进入三期试验时做出更明智的决策。99.9%的优效性概率表明Eltrekibart在更大、适当设计的试验中成功的机会很高。

局限性和考虑因素

尽管结果令人鼓舞，但该研究存在局限性。对于像HS这样的慢性疾病，16周的持续时间相对较短，需要长期数据来评估反应的持久性和对结构性损伤（隧道和瘢痕）的影响。此外，研究的样本量较小且地理分布有限，可能会影响结果在更广泛、更多样化的患者群体中的推广性。

结论

Eltrekibart的二期研究表明，中和CXCR1/2配体是一种可行且潜在高效的治疗中重度化脓性汗腺炎的策略。通过显著减少新型中性粒细胞通路中的炎症负担，Eltrekibart为现有生物制剂治疗失败的患者带来了希望。随着领域向更个性化和机制特定的干预措施发展，Eltrekibart作为下一代HS治疗药物的候选者脱颖而出。

资助与ClinicalTrials.gov

本研究由礼来公司资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04493502。

参考文献

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