升高的心脏生物标志物作为结构性脑损伤和认知衰退的早期指标：汉堡城市健康研究的见解

亮点

• 高灵敏度心脏肌钙蛋白I (hs-cTnI) 和利钠肽 (NT-proBNP, MR-proANP) 独立与MRI定义的脑老化标志物相关。
• 升高的NT-proBNP是皮质厚度减少和言语记忆受损的重要预测因子。
• 结构性脑变化，特别是在网络连接和白质完整性方面，介导了心脏健康与认知表现之间的关系。
• 监测心脏生物标志物可能作为低侵入性的筛查工具，用于亚临床人群的早期神经认知风险评估。

背景：心脏-大脑轴与认知长寿

心血管健康与认知保护之间的复杂关系已成为现代老年医学和预防医学的焦点。随着全球痴呆症负担的增加，识别早期、可访问且可靠的认知衰退指标成为公共卫生的重点。传统上，心血管疾病通过中风或心力衰竭等明显临床事件机制与痴呆症风险增加相关。然而，越来越多的证据表明，即使在没有症状性心脏病的情况下，亚临床心脏功能障碍也可能导致结构性脑变化和随后的认知障碍。

高灵敏度心脏肌钙蛋白I (hs-cTnI)、中段前A型利钠肽 (MR-proANP) 和N末端B型利钠肽前体 (NT-proBNP) 在临床心脏病学中被广泛用于诊断心肌损伤和壁应力。新兴研究现在表明，这些标志物可能反映一种更广泛的系统性血管和血流动力学状态，直接影响大脑的结构完整性。汉堡城市健康研究 (HCHS) 旨在澄清这些关联，在一个大型的人群队列中具体检查这些生物标志物是否与MRI标志物的神经退行性和血管损伤相关，以及这些结构性变化是否介导认知缺陷。

研究设计与方法

该研究利用了汉堡城市健康研究 (NCT03934957) 的数据，这是一项在德国汉堡进行的大型前瞻性人群研究。研究人员纳入了2,553名45至74岁的参与者。这个队列代表了一个关键的人群，适合早期干预，因为它涵盖了从中年到早晚期过渡期的个体，这一时期亚临床变化往往开始显现。

生物标志物评估

血液样本分析了三个关键的心脏标志物：
1. 高灵敏度心脏肌钙蛋白I (hs-cTnI)：慢性或急性心肌损伤的标志物。
2. 中段前A型利钠肽 (MR-proANP)。
3. N末端B型利钠肽前体 (NT-proBNP)：心房和心室壁应力及血流动力学负荷的标志物。

神经影像学和认知评估

参与者接受了全面的脑部MRI检查，以量化三个领域的脑健康标志物：
1. 神经退行性病变：全脑体积和皮质厚度。
2. 血管性脑损伤：白质高信号 (WMH) 体积和骨架化平均扩散率的峰值宽度 (PSMD)，后者是小血管病的高度敏感标志物。
3. 结构网络组织：使用弥散张量成像 (DTI) 测量脑网络的整合和分离。
认知功能使用CERAD-Plus测试包进行评估，重点关注言语记忆（单词列表回忆）和执行功能（言语流畅性）。研究人员使用多变量调整的线性回归和结构方程模型 (SEM) 调整心血管危险因素，并调查中介路径。

主要发现：心脏与脑结构的联系

研究人群的中位年龄为64岁，其中44%为女性。结果提供了强有力的证据，表明即使在调整了高血压、糖尿病和吸烟等传统心血管危险因素后，心脏生物标志物仍与大脑的结构和功能状态密切相关。

利钠肽与神经退行性病变

升高的NT-proBNP和MR-proANP水平与神经退行性和血管损伤的标志物一致相关。特别是，较高的NT-proBNP浓度与较低的皮质厚度 (β = -0.081; 95% CI [-0.127 至 -0.034]) 相关。这表明慢性心脏壁应力可能是早期神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的标志或贡献者。

心脏肌钙蛋白与血管损伤

与利钠肽不同，hs-cTnI与血管性脑损伤的标志物有更具体的关联，而不是一般的神经退行性病变。较高的hs-cTnI水平与PSMD的增加显著相关 (β = 0.103; 95% CI [0.060-0.146])，表明即使是亚临床心肌损伤也反映了广泛的小脑血管病。这一发现强调了心脏和大脑微血管可能共享共同的病理途径的概念。

结构连接和网络完整性

最引人注目的发现之一是所有三种研究的生物标志物都与脑结构网络组织的变化相关。具体而言，较高的生物标志物水平与脑白质网络的整合减少和分离增加有关。这种“去整合”的网络状态通常与认知效率降低和对衰老相关变化的抵抗力下降有关。

认知表现与中介作用

升高的NT-proBNP与言语记忆 (β = -0.054) 和言语流畅性 (β = -0.054) 的得分较低显著相关。重要的是，结构方程模型显示，NT-proBNP对认知功能的影响主要是由观察到的结构性脑变化介导的。这提供了一个明确的机械联系：心脏压力导致结构性脑改变（包括血管性和神经退行性），进而导致可测量的认知缺陷。

专家评论：机制洞察与临床意义

汉堡城市健康研究的结果为“心脏-大脑轴”提供了令人信服的论据。观察到的差异关联——利钠肽与神经退行性病变相关，而肌钙蛋白与血管损伤相关——表明存在多种损伤途径。一种潜在机制是慢性脑灌注不足；亚临床心脏功能障碍可能导致心脏输出量或血压变异性微妙减少，使代谢需求高的大脑皮层缺氧，导致皮层变薄。另一种途径涉及共享的微血管病理，其中全身炎症或内皮功能障碍同时影响冠状和脑微血管。

优势与局限性

该研究的主要优势在于其大样本量和使用PSMD和网络分析等复杂的MRI指标，这些指标比简单的体积测量提供了更细致的视角。然而，由于是横断面分析，该研究无法确定因果关系。可能存在共同的系统性因素平行驱动心脏和大脑的恶化。此外，尽管基于人群的研究性质是一个优势，但结果可能主要反映相对健康的亚临床队列，而不是患有晚期临床心力衰竭的患者。

结论与未来方向

研究表明，基于血液的心脏生物标志物，尤其是NT-proBNP，代表了一种低侵入性和广泛可用的方法，用于识别结构性脑损伤和认知衰退高风险个体。在临床环境中，无明显心力衰竭患者的NT-proBNP升高可能作为潜在的小脑血管病或早期神经退行性的“红色警报”。
未来纵向研究对于确定是否通过更严格的血压控制或使用心脏保护药物来积极管理亚临床心脏压力可以减缓结构性脑变化的进展并保持认知功能至关重要。目前，临床医生应将这些心脏生物标志物不仅视为心脏健康的指标，而且视为窥视衰老大脑的窗口。

资金和临床试验信息

汉堡城市健康研究得到了各种拨款和机构资助的支持。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT03934957。

参考文献

Jensen M, Vettorazzi E, Weber P, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Structural Brain Changes and Cognitive Impairment: Results From the Hamburg City Health Study. Neurology. 2025 Aug 12;105(3):e213865. doi: 10.1212/WNL.0000000000213865.