Elebsiran 联合聚乙二醇干扰素 α 治疗慢性乙型肝炎：II 期临床试验进展

亮点

• Elebsiran 是一种新型小干扰 RNA (siRNA)，靶向 HBV 转录本，与聚乙二醇干扰素 α (PEG-IFNα) 联用时，在慢性 HBV 患者中显著增强乙肝表面抗原 (HBsAg) 丢失。
• 随机 II 期试验显示，elebsiran 联合 PEG-IFNα 的 HBsAg 丢失率高达 33.3%，远高于单独使用 PEG-IFNα 单药治疗。
• HBV 治疗性疫苗 BRII-179 展现出免疫学特征识别潜力，确定了对组合疗法反应更高的抗-HBs 阳性患者，从而实现更高的功能性治愈率。
• Elebsiran 联合 PEG-IFNα 的安全性良好，主要为轻至中度不良事件，丙氨酸氨基转移酶升高可控。

背景

慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染仍然是全球主要的健康负担，影响约 2.96 亿人，并且是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。最终治疗目标是实现功能性治愈，即持续的乙肝表面抗原 (HBsAg) 丢失，伴或不伴有抗-HBs 抗体血清转换。目前批准的核苷 (酸) 类似物和聚乙二醇干扰素 α (PEG-IFNα) 治疗很少达到这一终点，通常在有限疗程后低于 10%。因此，正在研究包括 RNA 干扰机制和治疗性疫苗在内的新治疗方法，以提高清除率和应答持久性。

主要内容

Elebsiran (VIR-2218) 的开发和机制

Elebsiran (VIR-2218) 是一种化学稳定的、靶向肝脏的小干扰 RNA，设计用于降解 HBV 转录本，包括编码 HBsAg 的转录本。通过减少病毒抗原负荷，elebsiran 可能恢复 HBV 特异性免疫反应，补充 PEG-IFNα 的免疫调节作用。这种双重机制有望实现协同抗病毒效果和更高的功能性治愈率。

评估 Elebsiran 和 PEG-IFNα 的临床试验

两项关键的 II 期临床试验分别于 2024 年和 2025 年发表，评估了 elebsiran 联合 PEG-IFNα 与单独使用 PEG-IFNα 在成年慢性 HBV 感染患者中的疗效和安全性。

• Wong 等 (2025)，Nat Med： 这是一项部分随机、开放标签的 II 期试验，纳入了未接受过治疗性疫苗 BRII-179 的病毒抑制患者。参与者被随机分配接受 48 周每周一次的 PEG-IFNα 单药治疗或联合治疗，后者包括每 4 周一次的 13 次 elebsiran (100 mg 或 200 mg) 给药。此外，之前接受过 elebsiran 和 BRII-179 治疗的参与者根据抗-HBs 反应分层并接受联合治疗。
  • 主要发现包括：elebsiran 100 mg 联合 PEG-IFNα 治疗后 24 周的 HBsAg 丢失率为 33.3%，elebsiran 200 mg 联合 PEG-IFNα 为 21.1%，而单独使用 PEG-IFNα 仅为 5.6%。
  • 对 BRII-179 产生抗-HBs 反应的患者 HBsAg 丢失率更高（42.1%），而非反应者为 8.3%。
  • 联合治疗总体安全，不良事件可耐受。
• Yuen 等 (2024)，Lancet Gastroenterol Hepatol： 这是一项多国、开放标签的 II 期研究，评估了六个队列接受不同持续时间的 elebsiran 和聚乙二醇干扰素-α-2a (180 μg 每周) 治疗。所有参与者均在接受背景核苷 (酸) 类似物治疗，HBV DNA 低水平且 HBsAg >50 IU/mL。
  • 最大 HBsAg 减少量平均范围为 -1.7 至 -3.0 log₁₀ IU/mL，具体取决于给药方案。
  • 在任何时间点观察到 11 名接受联合治疗的参与者 HBsAg 血清清除，其中 6 名在治疗后 24 周内持续清除。
  • 最初 HBeAg 阳性的患者中有显著比例 (42%) 实现了 HBeAg 血清清除或抗-HBe 血清转换。
  • 治疗期间出现的不良事件主要为 1-2 级，特别是在联合治疗阶段观察到短暂的丙氨酸氨基转移酶升高。

HBV 治疗性疫苗 BRII-179 在免疫学特征中的作用

Wong 等的研究中纳入了 BRII-179，提供了慢性 HBV 患者免疫学反应性的见解。先前接种后抗-HBs 抗体滴度 ≥10 IU/L 的患者在接受联合治疗后表现出显著更高的 HBsAg 丢失率。这表明，通过 BRII-179 进行免疫特征分析可能有助于识别最有可能从 RNA 干扰和 PEG-IFNα 方案中受益的患者，优化个性化功能性治愈策略。

安全性和耐受性

在这两项研究中，elebsiran 联合 PEG-IFNα 的安全性可接受。大多数不良事件为轻至中度，包括与干扰素相关的流感样症状。升高的肝酶，特别是丙氨酸氨基转移酶，常见但可逆。未观察到新的安全信号，支持进一步的临床开发。

专家评论

不断积累的证据表明，elebsiran 是一种有效的 RNA 干扰剂，当与 PEG-IFNα 联合使用时，可显著降低 HBsAg 水平。HBsAg 丢失率最高可达三分之一，较传统单药治疗有了显著改善。这一进展解决了慢性 HBV 管理中的一个关键未满足需求：实现持续的功能性治愈。

机制上，elebsiran 靶向沉默病毒转录本减少了抗原诱导的免疫耗竭，而 PEG-IFNα 增强了抗病毒免疫并调节宿主反应。这种协同抗病毒活性在生物学上是合理的，并且得到了临床数据的支持。

利用 BRII-179 反应者的免疫分层是一个重要的转化步骤。它提供了一种精准医疗方法，通过选择具有先天或诱导免疫能力的患者来优化治疗结果。然而，仍需进一步研究以验证这种生物标志物策略在更大队列中的有效性。

这些研究的局限性包括相对较小的样本量和较短的随访时间。HBsAg 持续丢失的长期持久性、临床结局如纤维化消退以及实际应用的有效性仍有待确定。正在进行的试验结合针对 HBsAg 的单克隆抗体和联合治疗方案备受期待，以完善治愈治疗范式。

结论

II 期临床试验证实，elebsiran 联合 PEG-IFNα 在慢性 HBV 治疗中取得了有意义的进展，显著提高了 HBsAg 丢失率，这是功能性治愈的替代指标。安全性可管理，通过 BRII-179 疫苗平台进行免疫学特征分析为患者选择提供了有希望的策略。

这些发现值得推进到更大规模的 III 期研究，并在确认数据后整合到临床指南中。针对 HBV 的 RNA 干扰治疗时代为全球患者带来了新的希望，将治疗创新与慢性乙型肝炎的长期治愈目标相结合。

参考文献

• Wong GL, Yuen MF, Lin B, et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med. 2025 Nov 7. doi: 10.1038/s41591-025-04049-z. PMID: 41203919.
• Yuen MF, Lim YS, Yoon KT, et al. VIR-2218 (elebsiran) plus pegylated interferon-alfa-2a in participants with chronic hepatitis B virus infection: a phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Dec;9(12):1121-1132. doi: 10.1016/S2468-1253(24)00237-1. PMID: 39389081.