亮点
- 双效 PPAR-α/δ 激动剂 elafibranor 在一项为期 12 周的双盲随机对照试验（ELMWOOD）中被评估用于原发性硬化性胆管炎（PSC）患者。
- 该药物总体耐受性良好，安全性与安慰剂相当，严重的不良事件仅发生在安慰剂组。
- 与安慰剂相比，elafibranor 在 80 mg 和 120 mg 剂量下均显著降低了碱性磷酸酶（ALP），这是胆汁淤积的关键生物标志物。
- 120 mg 的较高剂量显示出更大的 ALP 降低幅度，并可能稳定纤维化标志物，支持进行更大规模、更长期的研究的理由。
研究背景
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是胆管进行性炎症和纤维化，最终导致肝硬化、门脉高压症和胆管癌风险增加。病因尚未完全明确，目前尚无经批准的疗法能够可靠地阻止疾病进展。熊去氧胆酸（UDCA）广泛使用，但在改变长期预后方面效果有限。
对有效、耐受性良好的疗法的需求巨大，这些疗法可以改善生化标志物并潜在减缓疾病进展。鉴于代谢和炎症通路在 PSC 病理发生中的作用，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的调节，特别是双效 PPAR-α/δ 激动剂 elafibranor，提供了一种有前景的治疗途径。PPAR 激活影响脂质代谢、炎症和纤维化生成，这些是 PSC 进展的关键过程。
研究设计
ELMWOOD 试验（NCT05627362）是一项多中心、二期、双盲、随机对照研究，评估 elafibranor 在成年 PSC 患者中的安全性和有效性，这些患者的碱性磷酸酶（ALP）中度升高（ALP ≥1.5× 正常上限）。共有 68 名参与者被随机分为三组：elafibranor 80 mg 组（n=22）、elafibranor 120 mg 组（n=23）或安慰剂组（n=23）。治疗期为 12 周。
主要终点集中在安全性和耐受性，特别是治疗出现的不良事件（TEAEs）和停药率。次要终点包括从基线到 ALP 水平的变化和增强型肝纤维化（ELF）评分，这是一种反映纤维化严重程度的有效标志物。
基线特征显示，参与者主要为男性（54.4%），平均年龄为 46.3 岁；55.9% 合并炎症性肠病，约 70% 在研究开始时接受 UDCA 治疗。基线 ALP 平均为 369.5 U/L，近一半的参与者 ELF 评分高于 9.8，表明存在晚期纤维化。
关键发现
安全性和耐受性：报告治疗出现的不良事件的患者比例分别为：elafibranor 80 mg 组 68.2%，120 mg 组 78.3%，安慰剂组 69.6%。因不良事件停药的比例在各组中均较低（80 mg 组 4.5%，120 mg 组 4.3%，安慰剂组 8.7%）。值得注意的是，严重的 TEAEs 仅发生在安慰剂组（4.3%），表明 elafibranor 具有良好的耐受性。
生化反应：与安慰剂相比，两种剂量的 elafibranor 均显著降低了 ALP。80 mg 组与安慰剂相比的 ALP 减少的最小二乘均值（LSMean）差异为 -35.3%（95% CI：-49.2 至 -21.4），120 mg 组为 -54.7%（95% CI：-68.3 至 -41.0）。ALP 的正常化仅发生在 elafibranor 治疗组，80 mg 组的比率为 9.1%，120 mg 组为 17.4%。由于 ALP 是 PSC 中的一个关键预后生物标志物，这些减少表明有意义的生化改善。
纤维化标志物：elafibranor 对 ELF 评分的变化趋势有所改善，但在这相对较短的 12 周期内未达到统计学意义。80 mg 和 120 mg 剂量组与安慰剂相比的 LSMean 差异分别为 -0.19（95% CI：-0.52 至 +0.15）和 -0.28（95% CI：-0.62 至 +0.06），表明可能有早期抗纤维化效应，需要在随访时间更长的研究中进一步探索。
其他观察：初步数据还表明，elafibranor 可能改善瘙痒症，这是 PSC 中常见且令人困扰的症状，但这需要在未来的试验中进行正式评估。
专家评论
ELMWOOD 试验提供了令人鼓舞的证据，支持 elafibranor 在 PSC 治疗中的耐受性和有效性，这是一种治疗选择有限的疾病。特别是 ALP 的减少，生化指标的改善令人鼓舞，因为它们与 PSC 的临床结果密切相关。剂量依赖性反应进一步证实了 120 mg 剂量的治疗潜力。
elafibranor 组未出现严重的不良事件，且 TEAEs 发生率与安慰剂相当，这一点特别值得注意，尤其是对于一种慢性肝病的治疗。然而，限制因素包括相对较短的治疗持续时间和较小的样本量，这使得无法得出关于长期临床效益或组织学改善的明确结论。
机制上，双效 PPAR-α/δ 激活针对 PSC 病理发生中的几个关键通路，包括脂质代谢、炎症调节和纤维化减弱。这些机制见解与观察到的生化益处一致，支持继续进行临床开发。
未来的研究应延长治疗持续时间，增加参与人数，并纳入临床终点，如进展至肝硬化、免移植生存率或患者报告的结果，以巩固 elafibranor 在 PSC 管理中的作用。
结论
Elafibranor 在原发性硬化性胆管炎患者中表现出良好的安全性剖面和显著的生化疗效，突显了其作为这种具有挑战性疾病的治疗药物的潜力。剂量依赖性的 ALP 减少和初步的纤维化标志物稳定为更大规模、更长期的临床试验提供了有力的理由，以确定其对疾病进展和以患者为中心的结果的影响。
资金来源和试验注册
ELMWOOD 试验已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT05627362）。当前出版物中未报告详细的资金来源。
参考文献
Levy C, Abouda GF, Bilir BM, 等. Elafibranor 在原发性硬化性胆管炎中的安全性和有效性：ELMWOOD 二期随机对照试验. J Hepatol. 2025 年 5 月 8 日：S0168-8278(25)00252-1. doi: 10.1016/j.jhep.2025.04.025. Epub 提前出版。PMID: 40350321。