Efgartigimod 在 AChR 抗体阴性全身型重症肌无力中的疗效——ADAPT SERON 的新数据

亮点

– 在 3 期 ADAPT SERON 试验中，efgartigimod 在 4 周时显著改善了 AChR 抗体阴性全身型重症肌无力 (gMG) 患者的 MG-ADL 评分（最小二乘均值变化 -3.35 对比安慰剂组 -1.90；P = .007）。

– 疗效在 MuSK 抗体阳性参与者中尤为明显（-4.24 对比安慰剂组 -1.89；治疗差异 -2.35；P = .01）。

– 三重血清阴性亚组在 4 周主要终点未达到统计学显著性（治疗差异 -0.98；P = .15）；LRP4 亚组样本量太小，无法进行比较分析。

– 不良事件主要是轻至中度，与既往 efgartigimod 经验一致；A 和 B 部分报告了 3 例死亡，其中 1 例发生在开放标签扩展阶段，被认为可能与治疗相关。

背景和未满足的需求

全身型重症肌无力 (gMG) 是一种以波动性骨骼肌无力和疲劳为特征的自身免疫性神经肌肉疾病。该病在免疫学上具有异质性：大多数患者存在针对乙酰胆碱受体 (AChR) 的致病性自身抗体，但有重要少数（约 15%–20%）为 AChR 抗体阴性。AChR 阴性组包括抗肌肉特异性激酶 (MuSK；约 5%–10%)、LRP4（约 1%–5%）抗体阳性的患者，以及一个三重血清阴性亚组（约 10%），这些患者的 AChR、MuSK 或 LRP4 抗体检测结果均为阴性。

这些血清阴性和非 AChR 抗体亚型带来了诊断和治疗上的挑战。MuSK 阳性疾病的病程通常严重且以延髓为主，对标准免疫疗法的反应可能不同；三重血清阴性患者是一个异质性群体，其潜在致病机制可能多样且常不清楚。历史上，许多临床试验排除或低估了 AChR 阴性患者，导致这些群体的治疗证据不足。

作用机制：FcRn 拮抗的理由

Efgartigimod 是一种新生儿 Fc 受体 (FcRn) 拮抗剂，通过阻断 FcRn 介导的 IgG 循环来减少循环中的 IgG，从而加速 IgG 抗体的降解。由于 MuSK 和 LRP4 疾病中涉及的致病性自身抗体属于免疫球蛋白 G (IgG) 亚类，因此 FcRn 拮抗在抗体介导的 MG 亚型中具有机制上的合理性。这为评估 efgartigimod 超出 AChR 阳性患者提供了理由，包括 MuSK 和 LRP4 阳性疾病以及可能携带低滴度或未检测到的致病性 IgG 的选定血清阴性患者。

研究设计：ADAPT SERON（3 期）

ADAPT SERON 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验，在 2025 年美国神经肌肉与电生理诊断学会 (AANEM) 会议上展示，纳入了 AChR 抗体阴性全身型 MG 成人患者，MGFA 分级 II–IV，基线治疗稳定且 MG-ADL 评分 ≥5。试验分为两部分：A 部分是为期 8 周的随机阶段，参与者接受 4 周一次的静脉注射 efgartigimod 10 mg/kg 或安慰剂，随后进行 5 周观察。B 部分是正在进行的开放标签扩展阶段，参与者接受初始周期给药（4 周给药，4 周停药），随后进行个体化周期给药。

关键基线特征：随机队列包括 58 名分配到 efgartigimod 组和 61 名分配到安慰剂组的患者，平均年龄约为 50–52 岁，约四分之三为女性。基线平均 MG-ADL 评分为 efgartigimod 组 9.9 和安慰剂组 9.4。血清状态亚组包括 MuSK 阳性（n = 40）、LRP4 阳性（n = 5）和三重血清阴性（n = 73）。

预先指定的主要终点为 A 部分第 4 周从基线到 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) 评分的最小二乘均值变化。

主要结果

主要结局（总体 AChR-Ab 阴性队列）：在第 4 周，efgartigimod 组的 MG-ADL 最小二乘均值变化为 -3.35，而安慰剂组为 -1.90（治疗差异 -1.45；P = .007）。这达到了试验的主要统计阈值，表明 efgartigimod 在预设时间点对日常功能有统计学显著的改善。

亚组结果

MuSK 阳性亚组（n = 40）：efgartigimod 产生了显著的治疗效果，最小二乘均值变化为 -4.24，而安慰剂组为 -1.89（治疗差异 -2.35；P = .01）。这些数据表明该亚组有明显的临床获益，这一亚组的历史治疗难度较大，且经常被排除在试验之外。

三重血清阴性亚组（n = 73）：最小二乘均值变化为 efgartigimod 组 -2.80，安慰剂组 -1.82（治疗差异 -0.98；P = .15）。差异在主要终点未达到统计学显著性。研究者指出，该亚组中的一些患者在开放标签扩展阶段继续改善，提示某些患者可能存在延迟或更缓慢的获益。

LRP4 阳性亚组（n = 5）：从基线到第 4 周的 MG-ADL 评分变化为 -2.8（标准差 1.8）。由于样本量非常小，无法进行组间比较。

次要和探索性指标

完整数据集包括额外的次要终点和开放标签扩展观察；演讲者强调，一些患者在更长时间的随访中继续改善，特别是在 B 部分的三重血清阴性亚组。详细的次要终点统计数据（如应答者分析、QMG 评分、生活质量指标）未在总结报告中完全报告，需要进一步的数据来澄清各领域的获益程度和持久性。

安全性和耐受性

A 部分中，efgartigimod 组 62.1% 的受试者出现治疗期间不良事件 (TEAE)，安慰剂组为 49.2%。严重不良事件在 efgartigimod 组为 5.2%，安慰剂组为 1.6%。最常见的 TEAE（每种 <10%）包括上呼吸道感染、恶心、头痛、尿路感染和疲劳。研究者报告没有新的安全性信号，也没有一致的血清白蛋白或胆固醇变化。

死亡：报告了 3 例死亡。A 部分中，efgartigimod 组 1 例死亡因重症肌无力危象，安慰剂组 1 例死亡因大肠出血；两者均未判断与药物相关。B 部分（开放标签）中描述了 1 例意外死亡，可能与 efgartigimod 相关；报告时无尸检数据。赞助商和研究者正在继续进行安全性评估和监测。

专家评论和临床解读

James F. Howard Jr, MD 强调，ADAPT SERON 针对了一个长期被忽视的人群，并为 AChR 阴性 gMG 提供了随机证据支持 FcRn 拮抗剂。Kavita M. Grover, MD 在 Medscape 上评论，MuSK 阳性患者的特别有利结果表明 efgartigimod 可能成为该亚组的重要治疗选择。两位发言人强调需要更长期的数据，特别是对于三重血清阴性患者，其病理生理机制可能更为异质。

从机制上看，MuSK 阳性疾病中看到的大效应与 IgG 介导的致病机制一致，支持 FcRn 拮抗作为合理的治疗策略。三重血清阴性亚组的更温和且不显著的结果突显了该亚组的异质性——一些患者可能携带低滴度或非典型抗体，常规检测无法发现，而另一些患者可能有非 IgG 或非自身抗体疾病机制。

局限性和未解决的问题

解释和临床转化时应考虑以下几个局限性：

• 短期主要终点：4 周的主要评估捕捉了单个 4 周给药周期的早期反应；它不能完全反映疗效的持久性或长期安全性。
• 亚组样本量：特别是 LRP4 阳性患者，样本量太小，无法得出确定性结论。三重血清阴性组是异质性的，如果只有部分患者是抗体介导的，可能会稀释治疗效果。
• 临床意义：虽然总体队列和 MuSK 亚组的主要终点达到了统计学显著性，但评估临床意义需要整合应答者分析、生活质量结果和随时间的医生报告指标。
• 安全性信号：开放标签扩展阶段的意外死亡可能与治疗相关，需要仔细的药物警戒和进一步调查。

临床意义和实际考虑

对于管理 AChR 抗体阴性 gMG 的临床医生，ADAPT SERON 提供了首个随机、安慰剂对照的证据支持 efgartigimod，特别是 MuSK 阳性疾病的疗效令人信服。这可能为一个通常对传统免疫疗法耐药的亚组扩大治疗选择。

实际考虑包括患者选择（确认 MuSK 阳性似乎预测良好的反应）、感染监测和关于治疗预期和长期管理中个体化给药周期的咨询。鉴于三重血清阴性患者的混合结果，临床医生应调整期望，并考虑在可用的情况下加入注册研究或开放标签扩展，以更好地表征应答者。

监管和研究路径

Efgartigimod (Vyvgart) 于 2021 年获得 FDA 批准用于 AChR 抗体阳性全身型 MG。Argenx 表示计划根据这些数据寻求标签扩展，以涵盖 AChR 抗体阴性 gMG 各亚型。进一步的研究和上市后数据对于定义非 AChR 人群的疗效持久性、最佳给药方案和长期安全性（包括罕见严重不良事件）至关重要。

结论

ADAPT SERON 证明，efgartigimod 在 4 周时可以提供 AChR 抗体阴性 gMG 患者 MG-ADL 评分相对于安慰剂的临床有意义的改善，尤其是在 MuSK 阳性患者中效果显著。三重血清阴性疾病的疗效在预设终点不明确，突显了生物学异质性和需要更长时间的随访和更大规模的靶向研究。随机阶段的安全性与既往经验一致，尽管开放标签扩展阶段的意外死亡强调了持续警惕的必要性。

总体而言，这些数据为以前研究不足的 MG 人群带来了重要的进展，并支持进一步评估 FcRn 拮抗作为抗体介导的神经肌肉障碍的治疗平台。

资助和试验注册

该研究由 argenx 资助。ADAPT SERON 结果在 2025 年美国神经肌肉与电生理诊断学会 (AANEM) 会议上展示。

参考文献

1) 美国神经肌肉与电生理诊断学会 (AANEM) 2025 年会议摘要和 ADAPT SERON 的演讲材料。

2) 美国食品药品监督管理局. Vyvgart (efgartigimod-alfa) 批准信息. 2021.

3) Howard JF Jr 等. (主要随机 3 期 ADAPT 项目出版物和既往 efgartigimod 试验). (参见同行评审文献获取初始批准研究和安全性数据。)

注：详细同行评审手稿报告 ADAPT SERON 完整结果，包括全面的次要终点和更长时间的随访，在报告时不可用；读者应查阅最终发表的报告和 FDA 以获取完整数据集。