期待管理改善早期生存率而不增加BPD：PDA随机临床试验结果

亮点

– 在一项多中心随机试验中，482名22-28周胎龄且符合方案定义的PDA婴儿接受了期待管理和积极药物治疗。两组在36周胎龄时死亡或支气管肺发育不良（BPD）的复合结局发生率相似。

– 期待管理与显著较低的早期死亡率相关：36周胎龄前死亡率在期待管理组为4.1%，而在积极治疗组为9.6%（调整风险差异−5.6%；95% CI −10.1% 至 −1.2%；P = .01）。

背景

动脉导管未闭（PDA）在极早产儿中很常见，并长期被认为是不良结局（如呼吸系统疾病、坏死性小肠结肠炎（NEC）、脑室内出血（IVH）和长时间需要呼吸支持）的原因之一。管理策略差异很大，包括常规药物闭合（吲哚美辛、布洛芬或对乙酰氨基酚）、手术或导管闭合，或保守观察（期待管理）以允许自发闭合。观察数据和生理学依据支持早期闭合以减少肺循环过多和保守方法以避免药物相关的不良反应和干预的风险。高质量的现代随机证据比较了极早产儿中识别出的PDA的常规积极治疗与期待管理的临床平衡有限。

研究设计

本试验（NICHD新生儿研究网络）随机分配了22-28周胎龄且在出生后48小时至21天内被诊断为符合方案定义的PDA的婴儿。从2018年12月到2024年12月，33个NICHD站点的482名婴儿被随机分配到期待管理组（n = 242）或积极药物治疗组（n = 240）。积极治疗包括根据方案使用对乙酰氨基酚、布洛芬或吲哚美辛。主要结局是36周胎龄时的死亡或BPD的复合结局。次要结局包括复合结局的各个组成部分和其他早产相关并发症。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT03456336）。

关键发现

人口特征：中位胎龄为25周（四分位数范围24-27周），中位出生体重为760克（四分位数范围620-935克）。

主要结局：36周胎龄时死亡或BPD发生在241名期待管理组婴儿中的80.9%（195/241）和240名积极治疗组婴儿中的79.6%（191/240）。调整后的风险差异为1.2%（95% CI, −5.7% 至 8.1%；P = .73），表明两种策略在复合结局上没有统计学显著差异。

死亡率：由于在期待管理组中观察到更高的生存率，试验提前停止（在计划的50%中期分析后）。36周胎龄前死亡率在期待管理组为4.1%（10/241），而在积极治疗组为9.6%（23/240）。调整后的风险差异为−5.6%（95% CI, −10.1% 至 −1.2%；P = .01），这在临床上和统计学上都显著降低了早期死亡率，有利于期待管理。

特定原因发现：导致死亡的感染在期待管理组婴儿中报告为0.8%（2/241），而在积极治疗组婴儿中为3.8%（9/240）。详细的不良事件安全概况，包括NEC、IVH、肾不良事件和其他并发症的发生率，是试验报告中预设的次要结局；导致提前停止的主要安全性信号与不同的生存率有关。

解释和专家评论

这些结果提供了高质量的随机证据，表明在极早产儿中，常规药物闭合符合方案定义的PDA与期待管理相比，在36周胎龄时的死亡或BPD的复合结局上没有减少。更引人注目的是，积极治疗与更高的早期死亡率相关。由于试验因无效性和安全性提前停止，进一步加强了常规积极药物闭合可能在新生儿期对生存造成危害的信号。

临床合理性及潜在机制

用于闭合导管的药物（如环氧化酶抑制剂吲哚美辛和布洛芬，或通过其他途径作用的对乙酰氨基酚）影响前列腺素介导的生理功能。已知的不良反应包括肾灌注减少和尿量减少、血小板功能改变以及可能影响肠道灌注——这些理论机制可能会增加对NEC、肾功能障碍或出血的易感性。此外，治疗可能需要中央通路，导致其他干预措施的暴露，或与极早产儿的血流动力学不稳定相互作用。然而，将积极药物PDA治疗与观察到的更高早期死亡率联系起来的具体途径仍需阐明，并需要仔细的二次分析和机制研究。

优势

这是一项在NICHD新生儿研究网络内进行的大规模、多中心、随机试验，增加了在高资源NICU环境中的一般适用性。该研究纳入了高风险队列（22-28周胎龄），使用了预先规定的定义和与新生儿科相关的临床终点，并包括了预先计划的中期分析和有效性、无效性和安全性停止规则。

局限性和注意事项

– 提前停止：试验在中期分析后因安全性和无效性提前停止，这可能使阳性结果和阴性结果的解释复杂化。提前停止可能高估治疗效果或产生不精确的亚组和次要结局估计。

– 治疗异质性：积极治疗组允许使用不同的药物（对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛）。不同药物类别或剂量方案的差异效应可能导致特定药物的益处或危害被稀释或掩盖。

– 复合终点的复杂性：主要复合终点（死亡或BPD）在很大程度上由BPD率驱动，这一人群中的BPD率仍然很高。复合终点的阴性结果可能掩盖个体成分的差异；在这项试验中，死亡率差异明显，而复合终点没有差异。

– 适用性：结果适用于在高资源NICU中管理的极早产儿，其PDA符合方案定义；将结果推广到年龄较大的早产儿、PDA血流动力学不同的婴儿或低资源环境需要谨慎。

临床意义

对于照顾极早产儿的临床医生来说，这项试验挑战了所有符合方案定义PDA标准的婴儿常规使用药物闭合的做法。研究结果支持在类似患者群体中考虑期待管理作为默认策略，仅对有特定、难治性血流动力学障碍的婴儿保留积极的药物或手术干预。临床判断应结合个体血流动力学、呼吸状态、药物相关不良反应的风险和中心水平的专业知识。

实际上，中心和指南委员会应审查当地实践模式，在起草建议时权衡新的随机证据。与家庭共享决策，强调期待管理在死亡或BPD方面缺乏益处和观察到的早期生存优势是必要的。

研究意义和下一步

关键未回答的问题包括主动药物治疗与早期死亡率增加相关的机制、特定药物是否存在不同的风险/效益特征以及期待管理与积极策略的长期神经发育结局。需要进行试验的亚组和按方案分析、超过36周胎龄的长期随访以及针对有明确血流动力学障碍的婴儿的试验。生物标志物和生理学研究以确定哪些婴儿最有可能从积极治疗中受益或受到伤害，将有助于实现PDA管理的精准方法。

结论

PDA随机临床试验发现在极早产儿中，期待管理与积极药物治疗在36周胎龄时的死亡或BPD的复合结局上没有差异。重要的是，期待管理与显著更高的早期生存率相关。这些发现支持在这一人群中采取更为保守的方法进行常规药物闭合，并呼吁个体化护理、进一步的机制研究和长期结局数据以指导实践改进。

资助和clinicaltrials.gov

本试验在尤妮斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康和人类发展研究所新生儿研究网络内进行。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03456336。

参考文献

Laughon MM, Thomas SM, Watterberg KL, 等；尤妮斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康和人类发展研究所新生儿研究网络. 极早产儿动脉导管未闭的期待管理与药物治疗：PDA随机临床试验. JAMA. 2025年12月9日；e2523330. doi:10.1001/jama.2025.23330. PMID: 41364689；PMCID: PMC12690482。