研究亮点
这项基于 ENDIA 队列的纵向研究发现，在 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）高风险儿童中，两种无创性外分泌胰腺生物标志物——粪便弹性蛋白酶-1（fecal elastase-1，FE-1）和血清免疫反应性胰蛋白酶（serum immunoreactive trypsin，IRT）——存在早期变化。研究提示，未来进展为多重胰岛自身抗体阳性或 T1D 的儿童，在生命最初 6 个月内 FE-1 明显较低；而 IRT 则在 T1D 诊断前数月下降，提示外分泌胰腺可能在该病自然病程的早期即已受到累及。
研究背景
1 型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）传统上被认为是由自身免疫介导的胰腺内分泌部分 β 细胞破坏所致。近期证据表明，外分泌胰腺也参与 T1D 的发病机制，且患者可见外分泌功能和形态学改变。了解外分泌改变的早期特征，有助于提高疾病预测能力、阐明疾病起始机制，并发现适用于早期干预的新型生物标志物。
粪便弹性蛋白酶-1（fecal elastase-1，FE-1）可无创反映胰腺外分泌酶输出水平，可在粪便中检测；血清免疫反应性胰蛋白酶（serum immunoreactive trypsin，IRT）则是可在血液中测量的胰腺酶分泌标志物，均是评估外分泌功能纵向变化的有前景候选指标。环境决定因素与胰岛自身免疫（Environmental Determinants of Islet Autoimmunity，ENDIA）研究提供了一个独特的出生队列，可用于探讨遗传上易感于 T1D 的儿童外分泌标志物随时间的变化。
研究设计
ENDIA 研究自出生起随访了 301 名 T1D 高风险儿童，前瞻性收集粪便和血清样本，分别测定 FE-1 和 IRT 浓度。研究采用嵌套病例对照设计，将发生胰岛自身免疫或进展为 T1D 的儿童与年龄和性别匹配、且无自身抗体的对照者进行配对。研究共纳入 216 名儿童的 1,679 份粪便样本和 242 名儿童的 1,014 份血清样本。研究使用线性混合效应模型，并对潜在混杂因素进行调整，以分析相对于疾病关键节点的生物标志物长期变化轨迹。
主要发现
与对照相比，进展为 T1D 或出现自身免疫的儿童表现出两种不同的外分泌生物标志物变化模式：
粪便弹性蛋白酶-1（FE-1）：在随后发展为多重胰岛自身抗体阳性或 T1D 的儿童中，生命最初 6 个月内 FE-1 浓度显著较低。差异最大出现在出生时（β 系数 = -0.61，95% CI -1.04 至 -0.17，P = 0.006）和 3 个月龄时（β = -0.39，95% CI -0.69 至 -0.09，P = 0.010）。这提示，生命早期外分泌胰腺酶输出减少，可能先于自身免疫活动和临床发病出现。
免疫反应性胰蛋白酶（IRT）：相比之下，血清 IRT 浓度表现为延迟性下降，且在 T1D 诊断前 12 至 18 个月开始出现（12 个月时 β = -0.30，95% CI -0.58 至 -0.02，P = 0.034；18 个月时 β = -0.40，95% CI -0.71 至 -0.10，P = 0.008）。该下降发生在胰岛自身抗体血清转换之后，提示外分泌胰腺功能障碍随临床发病临近而逐渐加重。
由于本研究为观察性研究，且生物标志物测定为无创、常规检查，因此未报告不良安全信号。
专家点评
该研究为 T1D 易感儿童早期即存在外分泌胰腺功能障碍提供了有力证据，也为“胰腺作为受 T1D 发病早期影响的整合性内分泌-外分泌器官”这一观点增加了生物学合理性。生命早期 FE-1 降低，可能反映发育异常或炎症过程损害了外分泌分泌功能，并可能促成胰岛自身免疫的启动或进展。
血清转换后 IRT 的进一步下降与临床高血糖出现前累积的胰腺损伤相一致。这些发现挑战了将 T1D 仅视为内分泌疾病的传统认识，并为与外分泌功能相关的新型生物标志物和治疗靶点提供了研究方向。
本研究的局限性包括：观察性设计、研究人群遗传背景较为同质（主要来自澳大利亚队列），以及饮食或感染等潜在混杂因素未能完全控制。仍需在不同种族和地区人群中开展进一步研究，并进行机制探索。
结论
ENDIA 研究表明，在 T1D 临床前阶段，即婴儿期 FE-1 异常和诊断前 IRT 下降等外分泌胰腺生物标志物的早期改变已经出现。这些结果强调了外分泌胰腺参与 T1D 发病机制的重要性，并支持 FE-1 和 IRT 作为早期预测性生物标志物的潜力。将外分泌胰腺评估纳入 T1D 风险分层，可能有助于提高早期识别能力并加深对疾病机制的理解。
未来研究应进一步探讨外分泌功能障碍与自身免疫之间的因果通路，评估旨在保护外分泌功能的干预措施，并在更大规模、多民族队列中验证这些生物标志物。
资金支持与临床试验
ENDIA 研究获得澳大利亚国家级资助机构支持，并在相关伦理委员会批准的方案下开展。本研究已注册，相关数据可根据请求提供，用于进一步科学研究。
参考文献
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