早期选择性布洛芬治疗极早产儿动脉导管未闭未能改善预后：来自Baby-OSCAR试验的见解

亮点

Baby-OSCAR试验研究了对极早产儿大动脉导管未闭（PDA）进行早期选择性布洛芬治疗是否能改善临床预后。

主要发现显示，在布洛芬组和安慰剂组之间，36周矫正胎龄时死亡或中重度支气管肺发育不良（BPD）的复合终点没有统计学显著差异。

在24个月矫正年龄的长期随访中，生存无神经发育障碍或呼吸系统并发症方面也没有显著改善。

该研究强调了PDA管理的复杂性，表明早期药物关闭大PDA可能不会为这一脆弱人群带来更好的临床益处。

背景：动脉导管未闭的持续困境

从宫内向宫外生活的过渡过程中，动脉导管——一个重要的胎儿血管分流——通常在出生后的前几天内关闭。然而，在孕周小于28周的极早产儿中，这种关闭常常失败，导致动脉导管未闭（PDA）。当PDA较大（定义为直径大于或等于1.5毫米）时，会形成显著的左向右分流，导致肺部过度循环和全身血流盗用。这种血流动力学状态与死亡率增加和多种并发症的风险相关，包括支气管肺发育不良（BPD）、脑室内出血和坏死性小肠结肠炎。

几十年来，新生儿科医生一直在争论PDA的最佳管理方法。虽然环氧化酶抑制剂如布洛芬在诱导导管关闭方面有效，但临床界在预防性治疗、基于超声心动图标志物的早期选择性治疗和保守管理之间存在分歧。核心问题仍然是：药物关闭PDA是否真的能改善长期健康和发育结果，还是PDA仅仅是整体早产的一个标志？Baby-OSCAR（Outcome after Selective early treatment for Closure of patent ductus ARteriosus）试验旨在提供高质量的证据，以解决这一临床不确定性。

研究设计和方法

Baby-OSCAR是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验，涉及多个新生儿病房。该试验重点关注孕周在23周0天至28周6天之间的极早产儿。

纳入标准和干预措施

如果婴儿年龄小于72小时且经超声心动图确认有大PDA（直径至少1.5毫米），则符合入选条件。参与者被随机分配接受标准剂量的静脉布洛芬（初始剂量10毫克/千克，随后每24小时两次各5毫克/千克）或匹配的安慰剂。随机化按孕周和中心分层。

终点

主要终点是36周矫正胎龄时死亡或中重度BPD的复合终点。次要短期终点包括各种早产并发症、PDA关闭率和治疗副作用。该研究还特别重视长期结局，具体包括24个月矫正年龄时生存无中重度神经发育障碍（NDI）和生存无呼吸系统并发症。试验设计中还整合了全面的卫生经济学评估。

关键发现：主要和次要结局

共有653名婴儿被随机分配：326名进入布洛芬组，327名进入安慰剂组。结果对早期选择性干预的有效性提供了令人清醒的视角。

主要结局结果

36周矫正胎龄时，布洛芬组中有69.2%（220/318）的婴儿出现死亡或中重度BPD，而安慰剂组为63.5%（202/318）。调整后的风险比（aRR）为1.09（95% CI 0.98至1.20；p=0.10）。这表明早期布洛芬治疗在减少这些主要新生儿并发症方面没有提供统计学显著的益处。

死亡率和安全性

到36周孕龄时，布洛芬组中有13.6%的婴儿死亡，而安慰剂组为10.3%（aRR 1.32，95% CI 0.92至1.90）。尽管生存方面的点估计值倾向于安慰剂组，但差异未达到统计学显著性。记录了两例可能与布洛芬治疗相关的严重不良事件，强调了药物导管关闭的潜在风险。

长期神经发育和呼吸系统结局

Baby-OSCAR试验最关键的方面之一是在24个月矫正年龄的随访。布洛芬组有263名儿童，安慰剂组有274名儿童的数据可用。

神经发育

试验发现，布洛芬治疗并未改善神经发育前景。生存无中重度NDI的比例在布洛芬组为53.0%，在安慰剂组为51.9%（aRR 1.01，95% CI 0.86至1.18；p=0.901）。这表明早期导管关闭对这一人群的发育大脑没有保护作用。

呼吸系统并发症

同样，生存无呼吸系统并发症的比例在两组间相似：布洛芬组为31.4%，安慰剂组为33.6%（aRR 0.92，95% CI 0.70至1.20；p=0.536）。吸氧的中位持续时间几乎相同，布洛芬组为76.0天，安慰剂组为78.0天。

专家评论和局限性

Baby-OSCAR的结果为越来越多的证据贡献了一份力量，表明即使较大的PDA可能也不像之前认为的那样有害，或者我们当前用于关闭PDA的药物工具并不能改变基本的疾病轨迹。然而，解读这些发现时需要考虑几个细微之处。

开放标签救援治疗的挑战

试验的一个重要局限性是使用了开放标签治疗。安慰剂组中约29.8%的婴儿最终接受了PDA的开放标签治疗。这种交叉可能会稀释两组之间的潜在差异，因为许多对照组的婴儿最终在临床过程中较晚地接受了药物治疗。

干预时机

首次治疗的中位时间为61小时。虽然这在“早期”窗口（小于72小时）内，但明显晚于一些其他预防性或早期治疗试验中的时间。一些专家认为，真正有效的干预窗口可能更窄，但Baby-OSCAR的数据表明，61小时时的益处并不明显。

临床异质性

试验结果强调，超声心动图上看到的大PDA并不总是转化为需要干预的临床不稳定。布洛芬组缺乏益处表明，许多PDA可能会自发闭合或在未经治疗的情况下保持血流动力学不显著。

结论和未来方向

Baby-OSCAR试验提供了强有力的证据，表明对极早产儿大PDA进行早期选择性布洛芬治疗并不能改善生存率或减少BPD和神经发育障碍的发生率。这些发现支持在生命最初72小时内采取更为保守的PDA管理策略，即使超声心动图标准提示有大的分流。

未来的研究应集中在识别仍可能受益于干预的婴儿亚群——例如那些在临床症状持续存在且PDA未能在第一周后闭合的婴儿。此外，现有试验的个体患者数据荟萃分析可以帮助完善治疗阈值。目前，Baby-OSCAR试验标志着减少新生儿重症监护室不必要的药物干预的重要一步。

资助和临床试验注册

本研究由国家卫生和保健研究所（NIHR）健康技术评估计划（项目编号11/92/15）资助。试验已注册在Baby-OSCAR协作组下。

参考文献

Gupta S, Subhedar NV, Bell JL, et al. Outcome after Selective early treatment for Closure of patent ductus ARteriosus in preterm babies, a multicentre, masked, randomised placebo-controlled parallel group trial (Baby-OSCAR trial). Health Technol Assess. 2026 Feb;30(11):1-17. doi: 10.3310/GJSG2422. PMID: 41661090.