亮点
四点主要结论来自IMPAACT P1115：
– 在出生后48小时内对宫内感染HIV-1的婴儿启动三药联合抗逆转录病毒治疗（ART），可以在一小部分精心挑选的儿童中实现至少48周的无ART缓解。
– 在54名宫内感染的新生儿中，有6名符合严格标准并进行了分析性治疗中断（ATI）；其中4名在停止ART后保持HIV-1 RNA不可检测至少48周（占ATI组的67%，确切95% CI 22-96）。
– 严格的入选标准导致了较小的ATI队列（占入组婴儿的11%）；当以所有入组儿童为分母时，持续缓解较为罕见（4/54 ≈ 7.4%），强调了选择效应。
– ATI的风险是可管理的：三名儿童出现病毒反弹（两名早期，一名晚期），均在重新使用ART后被重新抑制，急性逆转录病毒症状轻微且可逆。
背景：临床背景和未满足的需求
尽管在预防母婴传播方面取得了进展，但HIV-1的围产期传播仍然是全球儿科健康的主要问题。宫内感染的婴儿在早期就形成了病毒库，通常需要终生抗逆转录病毒治疗（ART）以防止疾病进展和限制传播。终生ART带来了依从性负担、潜在毒性和卫生系统挑战——尤其是在低收入和中等收入国家。长期以来的一个假设是，尽可能接近暴露时间启动强效联合ART可以显著限制初始病毒库的形成，保留HIV特异性免疫功能，并在某些情况下允许持续的无ART缓解（功能性治愈）。观察性成人队列中的治疗后控制者和先前的儿科病例报告（尤其是早期治疗的婴儿短暂缓解）表明这是可能的，但很少见。IMPAACT P1115旨在作为一项概念验证的多中心研究，测试极早期新生儿ART是否能使宫内感染的儿童实现持久的无ART缓解。
研究设计和方法
IMPAACT P1115是一项开放标签、多中心、1/2期概念验证研究，在非洲、亚洲和美洲的11个国家的30个地点进行。关键设计特点如下：
人群和入组
– 孕周≥34周、母亲有高风险宫内HIV-1感染的新生儿有资格参加。
– 队列定义反映了母亲的ART状态：队列1（母亲未经治疗的HIV-1）和队列2（母亲可能正在接受ART）。
– 入组时间为2015年1月23日至2017年12月14日；54名确诊宫内HIV-1感染的婴儿被入组。
干预和早期管理
– 婴儿在出生后48小时内开始使用基于奈韦拉平的三药联合ART方案（剂量和方案细节参见协议），或在诊断确认前使用基于奈韦拉平的预防措施。
– 当年龄适宜且确诊HIV-1感染后，添加复方洛匹那韦/利托那韦。
– 连续两次血浆病毒载量低于检测限后12周停用奈韦拉平。
ATI资格和主要终点
– 至少2岁、自第48周以来一直保持血浆HIV-1 RNA不可检测、HIV-1抗体阴性、HIV-1 DNA不可检测且CD4计数/百分比正常的儿童有资格进行监督下的分析性治疗中断（ATI）。
– 主要结局是在停止ART后至少48周内没有可检测到的血浆HIV-1 RNA。使用双侧精确95%置信区间估计缓解概率。
关键发现和结果
队列进展和ATI资格
– 在54名确诊宫内HIV-1感染的婴儿中，有6名（11%）符合预先规定的严格标准并在中位年龄5.5岁时进行了治疗中断（根据年龄标准和随访数据推断范围）。
– ATI组包括4名女孩和2名男孩；1名参与者来自队列1（母亲未治疗的HIV-1），5名来自队列2。
主要结局：无ART缓解
– 6名进行ATI的儿童中有4名达到了主要终点：停止ART后至少48周的无ART缓解（67%；确切95% CI 22-96）。
– 其中4名儿童之一在停止ART后79.3周出现晚期病毒反弹，说明48周的缓解并不保证终身控制。
病毒反弹、临床过程和再抑制
– 两名儿童在停止ART后3.4周和9.4周出现早期病毒反弹。
– 总共有三名参与者在随访期间出现病毒反弹；所有三人都恢复了ART并成功重新抑制了血浆HIV-1 RNA至检测限以下。
– 两名参与者在反弹期间出现轻度急性逆转录病毒综合征症状，但在恢复ART后缓解。已发表的总结中未报告与ATI相关的生命威胁事件。
效果大小和分母的解释
– 67%的缓解比例适用于高度选择的ATI亚组（6名儿童）。确切的95% CI（22-96）反映了小样本量和广泛的不确定性。
– 当考虑所有入组儿童（意向入组分母）时，持续的无ART缓解发生在4/54名婴儿中（约7.4%），突显了基于生物标志物的选择缩小了ATI候选池。
安全性和项目可行性
– 该研究表明，在试验网络代表的资源受限环境中，出生测试和立即启动ART的操作可行性。
– 在ATI期间的密切病毒学监测允许快速重新启动ART并解决症状性反弹的临床问题。
专家评论：意义、机制和局限性
生物学可能性和机制考虑
– 极早期ART可能通过中断病毒扩增和感染长寿命细胞区室来限制初始病毒库的规模和多样性。
– 早期ART可能更好地保留HIV特异性适应性免疫反应并减少促进病毒库形成的免疫激活。
– 结果的异质性可能反映了一组合因素：宫内感染的时间（早期胎儿感染与晚期妊娠第三期）、残留病毒库的大小和分布（由HIV-1 DNA测定不完全测量）、宿主遗传和免疫因素以及潜在的母体病毒动力学和ART暴露。
关于ATI的临床和伦理考虑
– 分析性治疗中断是评估功能性缓解的唯一直接方法，但它伴随着病毒反弹、急性疾病和潜在传播的风险。对于儿童，需要父母同意、密切随访和明确的重新启动标准。
– 符合资格进行ATI的儿童数量较少，突显了为最小化风险所需的严格要求以及监管机构和伦理委员会合理要求的谨慎态度。
局限性和普遍性
– 小样本量进行ATI产生了不精确的估计值和宽泛的置信区间；这些发现应被视为概念验证而非最终结论。
– 选择偏差：抗体阴性、DNA不可检测且持续无病毒血症的儿童很可能代表了一个具有最小病毒库和最有利生物学特征的亚组。结果不能外推到所有宫内感染的婴儿。
– 开放标签设计和缺乏随机对照组限制了关于时间与其他因素对缓解影响的因果推断。
– 病毒库大小和免疫相关性的实验室测定仍然不完善；需要更好的预测生物标志物以避免不必要的ATI暴露。
转化和政策意义
– 该研究支持扩大高危新生儿的出生即刻检测和立即启动ART的政策，这不仅有助于预防疾病，还为缓解研究创造了机会。
– 实施出生检测和新生儿ART需要在新生儿诊断能力、供应链和随访系统方面的投资——特别是在大多数围产期感染发生的低资源设置中。
未来方向和研究重点
基于IMPAACT P1115的关键下一步包括：
– 更大、前瞻性队列和随机设计（在伦理和可行的情况下）以更好地估计缓解概率并识别预测标志物。
– 标准化、敏感的病毒库测定和免疫表型分析，以分层ATI候选人并研究控制与反弹的机制。
– 调查辅助策略（治疗性疫苗、广泛中和抗体、免疫调节剂）与极早期ART结合，以增加缓解的可能性和持久性。
– 长期安全性数据集，以评估长期极早期ART和随后ATI对儿童神经发育和免疫的影响。
结论
IMPAACT P1115提供了重要的概念验证证据，表明在出生后48小时内启动联合ART可以在部分宫内感染的儿童中实现48周或更长时间的无ART HIV-1缓解。这些发现证明了在不同全球环境中进行出生诊断和新生儿治疗的可行性，并阐明了儿科HIV功能性治愈策略的潜在路径。然而，ATI候选者的数量较少以及至少一名儿童出现晚期反弹的事实强调了需要谨慎解读、在ATI期间进行严格监测，并进一步研究以安全和可预测地扩大缓解机会。
资金和支持试验注册
该研究由美国国家过敏和传染病研究所、尤妮丝·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展研究所和美国国家心理健康研究所资助。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT02140255）。
参考文献
Persaud D, Coletti A, Nelson BS, Jao J, Capparelli EV, Costello D, Tierney C, Kekitiinwa AR, Nematadzira T, Njau BN, Moye J, Jean‑Philippe P, Korutaro V, Nalugo A, Mbengeranwa T, Chidemo T, Mmbaga BT, Sakasaka PA, Cotton M, Jennings C, Hoffmann C, Hovind L, Bryson Y, Chadwick EG; IMPAACT P1115 Study Team. 无抗逆转录病毒治疗的HIV-1缓解在极早期ART后的宫内HIV-1感染儿童中实现（IMPAACT P1115）：一项多中心、开放标签、1/2期概念验证研究。Lancet HIV. 2025年11月；12(11)：e743-e752。doi: 10.1016/S2352-3018(25)00189-4。Epub 2025年9月25日。PMID: 41015049。