亮点
- 法瑞西单抗同时抑制Ang-2和VEGF-A，在nAMD治疗的加载阶段比单独抑制VEGF更快速地实现解剖学干燥。
- TENAYA和LUCERNE试验的事后分析确定，12周时液体消退（IRF和SRF）是维持12周或16周延长给药间隔的有力预测指标。
- 早期实现液体消退的患者几乎比12周时仍有持续液体的患者更有可能（OR 1.76至1.99）达到最大16周的给药间隔。
- 这些发现支持了一种’快速启动’的临床策略，即早期解剖学反应指导长期管理，减少nAMD患者的注射负担。
背景
新生血管性老年黄斑变性（nAMD）仍然是全球视力丧失的主要原因之一。虽然血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的引入彻底改变了该疾病的管理，但频繁的玻璃体内注射带来的高治疗负担仍然是实际应用中达到最佳结果的重要障碍。许多临床实践中的患者经历‘治疗疲劳’，导致剂量不足和随后的视力丧失。
法瑞西单抗是首个设计用于眼内使用的双特异性抗体，靶向两种参与血管不稳定的途径：VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）。VEGF-A驱动血管生成和血管通透性，而Ang-2通过拮抗Tie2受体促进血管渗漏和炎症。通过同时抑制这两种途径，法瑞西单抗旨在比单一抗VEGF疗法更有效地稳定视网膜血管。关键的TENAYA和LUCERNE试验确立了法瑞西单抗与阿柏西普相比的非劣效性，大多数患者可以延长到12周或16周的给药间隔。然而，一个重要的临床问题仍然存在：我们能否在治疗初期预测哪些患者能达到这种高水平的耐久性？
主要内容
TENAYA和LUCERNE临床框架
TENAYA（NCT03823287）和LUCERNE（NCT03823300）研究是随机、双盲、多中心的III期试验。它们比较了法瑞西单抗6 mg（最多每16周一次[Q16W]）与阿柏西普2 mg（每8周一次[Q8W]）。主要终点是在第48周的最佳矫正视力（BCVA）变化，结果显示法瑞西单抗在允许显著更长的给药间隔的同时，非劣效于阿柏西普。到第112周，约80%的法瑞西单抗治疗患者处于12周或更长时间的给药间隔。
快速液体消退作为临床标志
在前12周（加载阶段）的初始头对头剂量分析显示，法瑞西单抗治疗的眼睛比阿柏西普2 mg治疗的眼睛更快达到‘无液体’状态。这促使进一步调查这种早期解剖学成功是否仅仅是短期效益，还是预示着长期耐久性。视网膜内液体（IRF）和视网膜下液体（SRF）是nAMD疾病活动的主要指标，其持续存在通常与较差的视觉结果和更频繁的注射需求相关。
事后分析：连接第12周和第112周
一项特定的事后分析（Pitcher等，2026年）利用了TENAYA和LUCERNE试验中552名法瑞西单抗组参与者的数据。研究人员根据患者是否在第12周（前三个每月剂量后）完全消除了IRF和SRF进行分类。使用多项逻辑回归测试了这一早期反应与第20/24周（首次延长机会）和第112周（研究结束）的给药间隔之间的关联。
结果具有统计学意义且临床上具有启发性：
- 在第20/24周：第12周时IRF/SRF消退的参与者显著更可能符合Q16W给药（OR 1.99；95% CI，1.23-3.21；P = .005）或Q12W给药（OR 1.77；95% CI，1.09-2.87；P = .02）的标准，而那些仍有液体的参与者则不然。
- 在第112周：第12周反应的预测能力持续存在。早期干燥的患者在两年结束时更可能处于Q16W给药方案（OR 1.76；95% CI，1.10-2.83；P = .02）。
双重抑制的机制见解
法瑞西单抗的快速干燥和耐久性归因于其独特的机制。在健康的视网膜血管中，Ang-1与Tie2受体结合以维持血管稳定性。在nAMD中，Ang-2水平升高，与Ang-1竞争并导致‘血管塑化’——一种血管更容易在VEGF的作用下渗漏和增殖的状态。通过中和Ang-2，法瑞西单抗恢复了Tie2信号传导，增强了血管稳定性，并减少了血管对VEGF的敏感性，这可能解释了解剖学效应为何比单独抑制VEGF更快且更持久。
专家评论
Pitcher等人的分析结果为视网膜专家提供了一个实用的路线图。过去，对抗VEGF治疗的初始反应通常被视为短期疗效的指标。这些数据表明，法瑞西单抗治疗的前12周代表了一个‘预测窗口’。如果患者在这个窗口内视网膜完全干燥，医生可以有信心成功地将治疗间隔延长到12周或16周，从而在随后的两年内显著减少患者的治疗负担。
然而，需要注意的是这项研究的局限性。这是一个事后分析，意味着试验最初并未专门设计来测试这种关联。此外，尽管比值比令人印象深刻，但这并不意味着在第12周未干燥的患者不能最终达到延长的间隔；相反，他们可能需要更密集的初始管理才能达到稳定。这些发现的实际应用还将取决于个体患者因素，如色素上皮脱离（PEDs）或特定的遗传倾向，这些因素可能独立于药物机制影响液体动力学。
结论
nAMD治疗范式正在从单纯维持视力转变为在不牺牲解剖学结果的前提下最大化耐久性。TENAYA和LUCERNE试验的证据表明，法瑞西单抗的双重Ang-2/VEGF-A抑制在快速液体消退方面具有独特优势。早期干燥（第12周）与长期耐久性（第112周）之间的明确关联表明，早期解剖学反应是治疗延长的有效生物标志物。未来的研究应关注在‘慢反应者’中采取积极的早期治疗是否最终可以使他们向本研究中观察到的高耐久性队列转变。
参考文献
- Pitcher JD, Koh AHC, Tan CS, et al. Rapid Fluid Resolution and Durability With Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2026;144(3):269-272. PMID: 41712218.
- Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al. Efficacy, durability, and safety of faricimab in neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, multicentre, phase 3 non-inferiority trials. Lancet. 2022;399(10326):729-740. PMID: 35085502.
- Sahni J, Dugel PU, Pollack JS, et al. Efficacy and Safety of Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 2-Year Results from the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. Ophthalmology. 2024;131(2):189-202. PMID: 37633516.