要点
1. 在儿童期尽早启动降胆固醇药物（cholesterol-lowering medication，CLM）治疗，可显著降低家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）患者长期低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）暴露水平。
2. 儿童期接受治疗的FH患者，其LDL-C水平可接近未受影响个体，从而在青年成年期显著降低心血管事件发生率。
3. SAFEHEART队列提供了有力的前瞻性证据，支持将FH视为一种儿童期疾病，需要及时诊断和管理。
4. 本研究强调，对于经基因确证的杂合子FH，早期干预在减轻终身心血管风险方面具有关键作用。
研究背景
家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolaemia，FH）是一种遗传性疾病，其特征为自出生起低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，进而导致早发性动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）。尽管FH的患病率相对较高（全球约每200～250人中有1例），但其仍常被漏诊且治疗不足，尤其是在儿童人群中。
未治疗FH患者持续升高的LDL-C会显著加速动脉粥样硬化，从而增加年轻时发生冠状动脉疾病及其他心血管事件的风险。因此，国际指南建议尽早发现并启动降胆固醇治疗（主要为他汀类药物），以减少累积LDL-C负担并改善长期心血管结局。
然而，能够证实儿童期开始降脂治疗获益及安全性的真实世界长期证据仍然有限。SAFEHEART（Spanish Familial Hypercholesterolaemia Cohort Study）前瞻性队列研究通过评估当前管理策略对经基因确证的杂合子FH儿童、青少年和成人LDL-C变化轨迹及心血管事件发生率的长期影响，系统性弥补了这一证据空白。
研究设计
SAFEHEART研究是一项前瞻性观察性队列研究，在西班牙纳入来自经基因证实的杂合子FH家系的个体。研究包括三个核心组：18岁以下的FH儿童和青少年（FH-Ch）、作为对照的未受影响且年龄匹配的亲属（non-FH-Ch），以及受累的FH父母（FH-P）。
基线及随访资料包括详细的血脂谱、CLM暴露情况，以及中位随访超过12年的经裁定心血管事件。主要终点为LDL-C水平变化、随时间累积的LDL-C负担，以及青年成年期ASCVD事件发生率。
研究分析了CLM启动年龄、依从性与治疗强度，以及各组之间LDL-C轨迹的比较。该研究利用基因确证提高诊断准确性，为比较疾病自然进程与治疗后队列建立了稳健框架。
主要结果
SAFEHEART共纳入348例FH儿童/青少年、165例无关的未受影响儿童/青少年，以及288例受累父母，男女比例大致相当。基线未治疗状态下，FH组的LDL-C中位水平显著升高（FH-Ch为5.46 mmol/L，FH-P为7.19 mmol/L），而non-FH对照组为2.63 mmol/L。
值得注意的是，截至最后一次随访，84.5%的FH儿童/青少年正在接受降胆固醇药物治疗；FH父母中这一比例为95.1%，而non-FH儿童仅为4.2%。FH儿童的治疗启动年龄明显更小，中位数为14.5岁，而其受累父母为36.1岁。
纵向LDL-C降幅显著：FH儿童治疗中的LDL-C中位数为3.00 mmol/L，较基线下降47.4%；FH父母则平均下降67.6%，降至2.44 mmol/L。尽管成人的绝对LDL-C更低，但儿童更早开始治疗意味着其终生累积LDL-C负担明显更小：FH儿童在30～40岁时约为5,909 mg/dL·年，而成年后才开始治疗的FH父母为10,206.8 mg/dL·年。
截至39岁时的心血管事件发生率差异显著：non-FH儿童为0%，自青春期接受治疗的FH儿童为0.3%，而在成年后较晚接受治疗的受累父母为5.2%。这表明早期干预可显著降低风险。
接受治疗的儿童所达到的LDL-C水平接近non-FH亲属，提示早期治疗策略在使胆固醇谱趋于正常方面具有良好效果。
专家点评
SAFEHEART研究有力证实了FH具有儿童期疾病属性，并强调应在儿童或青少年时期及时诊断并启动治疗，以预防过早出现的心血管发病。通过在早期显著降低LDL-C暴露，可延缓甚至阻止动脉粥样硬化性疾病进展。
这些结果与欧洲动脉粥样硬化学会、美国心脏协会等学会的现行指南建议一致，即对携带FH突变的儿童患者开展级联筛查并尽早使用他汀治疗。
本研究的局限性包括观察性设计，以及治疗依从性和生活方式因素可能带来的混杂。不过，较大的队列规模、基因确证和长期随访支持了研究结果的可靠性。
未来研究方向包括评估PCSK9 inhibitors等新型降脂药物在儿童FH中的应用，并进一步优化风险分层，以更精准地制定治疗强度。
结论
SAFEHEART研究提供了有力证据表明，从儿童期开始实施降胆固醇治疗可显著降低家族性高胆固醇血症患者累积LDL-C负担，并在青年成年期降低相关心血管风险。这些数据明确提示，FH是一种可治疗的儿童期疾病，早期发现与管理对于改善终生心血管结局至关重要。
对于临床医生而言，这些结果强调了家族筛查、基因确证以及在成年前尽早主动干预的重要性，以减轻未治疗FH所带来的严重风险。持续监测及降脂治疗进展也将继续改善此类患者的预后。
资助与注册
SAFEHEART研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT02693548。摘要中未说明资助详情，但通常会在正式全文发表的利益披露中予以说明。
参考文献
Vallejo-Vaz AJ, Arroyo-Olivares R, Alonso R, et al. Cholesterol-lowering therapy from childhood/adolescence and long-term outcomes in familial hypercholesterolaemia: the SAFEHEART study. European Heart Journal. 2026;47(40):6021-6035. PMID: 42290618. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42290618/
