Dulaglutide 优于胰岛素：改善地中海贫血相关糖尿病青少年的血糖控制与代谢健康

研究亮点

• 与胰岛素相比，Dulaglutide 可显著改善依赖输血的 β-地中海贫血（TDT）所致糖尿病青少年的血糖波动和整体血糖控制。
• Dulaglutide 治疗可增强胰腺 β 细胞功能，表现为空腹 C 肽升高，并降低血清铁蛋白，提示其对铁过载具有有益影响。
• Dulaglutide 还可有利调节血脂谱，降低总胆固醇，除血糖控制外，可能进一步降低心血管风险。
• 未报告严重不良事件或低血糖发作，支持 Dulaglutide 在这一高风险人群中的安全性。

研究背景

依赖输血的 β-地中海贫血（TDT）是一个重要的全球健康挑战，尤其在埃及等疾病高发地区更为突出。由于规律输血所致的慢性铁过载会引起多器官损伤，其中糖尿病和心血管疾病（CVD）是导致发病和死亡的主要因素。TDT 患者糖尿病的发病机制涉及胰腺铁沉积，进而导致 β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗。常规胰岛素治疗在这些患者中往往难以实现稳定的血糖控制。

胰高糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 RA）如 Dulaglutide 作为新型降糖药物已被开发，其获益不仅限于降糖，还包括心血管保护。尽管 Dulaglutide 已获批用于儿童青少年 2 型糖尿病以及成人 CVD 风险降低，但其在地中海贫血相关糖尿病中的作用尚未明确。DIADEMA 试验旨在填补这一空白，比较 Dulaglutide 与基础-餐时胰岛素治疗在二甲双胍控制不佳的 TDT 所致糖尿病青少年中的疗效。

研究设计

DIADEMA 是一项在开罗 Ain Shams University 开展的开放标签、平行分组、随机对照试验。研究纳入 80 名 10—18 岁、TDT 所致糖尿病且二甲双胍控制不佳的青少年。受试者随机分为两组：

• Dulaglutide 组：每周 1 次皮下注射 0.75 mg。
• 胰岛素组：采用常规基础-餐时胰岛素方案。

主要终点为 24 周内葡萄糖变异系数（CV）的变化，CV 是评估血糖波动的指标。次要终点包括空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、果糖胺、空腹 C 肽（反映 β 细胞功能）、连续血糖监测（CGM）衍生指标〔目标范围内时间（TIR）、高于范围时间（TAR）〕、血清铁蛋白（铁过载标志物）、血脂谱及安全性结局。结局评估者对治疗分组实施盲法。

主要结果

两组基线特征具有可比性（p>0.05），保证了较好的内部效度。24 周后，Dulaglutide 在多项代谢指标上均显示出显著改善：

• 血糖波动：CV 由 39.45% ± 3.97% 降至 35.05% ± 4.30%（p<0.001）；而胰岛素治疗组的 CV 反而由 39.85% ± 4.99% 升至 43.26% ± 5.75%（p<0.001）。
• 血糖控制：Dulaglutide 组 TIR 显著改善；空腹血糖、HbA1c 和果糖胺水平均较胰岛素组降低。
• 胰腺储备：Dulaglutide 组空腹 C 肽水平升高，提示 β 细胞功能得到保留或增强。
• 铁过载：Dulaglutide 组血清铁蛋白显著下降，可能反映铁毒性减轻或铁代谢改善。
• 血脂谱：Dulaglutide 可显著降低总胆固醇，提示动脉粥样硬化风险可能下降。
• 安全性：两组均未报告严重不良事件或低血糖发作，证实 Dulaglutide 在该队列中的耐受性和安全性良好。

组间 CV 差异的标准化效应量为 1.69（95% CI，1.16—2.22），提示与胰岛素相比，Dulaglutide 对血糖稳定的临床意义明确。

专家点评

DIADEMA 试验为复杂糖尿病亚群的管理提供了有价值的临床证据。TDT 所致糖尿病青少年属于治疗难度较高的人群，其发病机制具有多因素特征，同时存在铁介导的 β 细胞毒性和胰岛素抵抗。Dulaglutide 在改善血糖波动及胰腺功能指标方面优于胰岛素，这与其基于 incretin 的机制相一致，即增强内源性胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌。

值得注意的是，血清铁蛋白下降提示 GLP-1 RA 可能对铁稳态具有新的潜在获益，值得进一步开展机制研究。血脂谱改善也进一步支持 Dulaglutide 的心血管保护潜力，而这对于地中海贫血患者而言尤为重要，因为其心血管风险本就升高。

尽管该研究采用开放标签设计，但随机分组、结局评估盲法以及使用 CGM 等方法增强了结果的可信度。其局限性包括研究周期较短、为单中心研究，以及缺乏长期心血管结局数据。未来仍需更大样本、多中心、长期随访研究，以验证这些探索性结果并阐明其潜在生物学机制。

结论

对于依赖输血的 β-地中海贫血所致糖尿病青少年，Dulaglutide 在改善血糖控制、血糖波动、胰腺储备及代谢参数方面均优于常规胰岛素治疗。其良好的安全性，加之对铁过载和脂质代谢可能带来的额外获益，为这一脆弱人群提供了一种具有吸引力的替代治疗策略。在进一步确认性研究完成之前，这些令人鼓舞的结果支持将 GLP-1 RA 纳入 TDT 糖尿病的治疗框架。

资金来源与临床试验注册

本研究未获得来自公共、商业或非营利部门的专项资助。该试验已注册于 ClinicalTrials.gov（NCT07370922）。

参考文献

1. Adly AAM, Ismail EAR, Abdel Kader MSEM, Sadeq MR, Salah NY. Dulaglutide vs insulin in adolescents with thalassaemia-induced diabetes: effect on metabolism and atherogenesis (DIADEMA). Diabetologia. 2026 Aug 19; PMID: 42618811.

2. Cappellini MD, et al. Iron overload in Thalassemia: pathophysiology and management. Haematologica. 2017;102(11):1928-1937.

3. Marathe PH, et al. Mechanisms of impaired beta-cell function in beta-thalassemia. Pediatr Diabetes. 2012;13(7):552-560.

4. Marso SP, et al. Cardiovascular outcomes with GLP-1 receptor agonists in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.

5. Zannad F, et al. Cardiovascular benefit of dulaglutide in type 2 diabetes: mechanisms and clinical implications. Diabetes Obes Metab. 2020;22(7):1093-1102.