亮点
- DALI研究发现，遵循标准化中断方案的患者中有7.6%在择期手术时的直接口服抗凝剂（DOAC）残留水平达到或超过30 ng/mL。
- 使用阿哌沙班治疗的患者显著更有可能出现较高的术前水平（13.1%），而使用利伐沙班或达比加群的患者则较低。
- 肾功能下降和较短的中断时间被确定为与较高残留DOAC浓度相关的独立关键因素。
- 重要的是，术前DOAC水平与手术出血无关，所有主要出血事件都发生在水平低于30 ng/mL的患者中。
背景：术前DOAC管理的挑战
直接口服抗凝剂（DOACs）包括阿哌沙班、利伐沙班和达比加群，在围手术期的管理是临床医生关注的关键问题。与华法林不同，DOACs具有可预测的快速起效和停药特点，这导致了标准化中断方案的制定，通常不需要实验室监测。目前许多中心的标准做法是在中等风险手术前24小时停药，高风险手术前48小时停药，并根据肾功能进行调整。
然而，临床上仍存在担忧，即这些固定时间间隔是否能确保药物的安全清除。30 ng/mL的阈值常被视为保守水平，低于该水平可最大限度地减少抗凝剂相关出血的风险，这一数值主要来自PAUSE试验。尽管有这些指南，关于实际手术切口时刻的药物浓度的真实世界数据仍然有限。DOAC Level Prior to Incision (DALI) 研究旨在填补这一空白，通过量化残留DOAC水平并评估其对手术结果的临床影响。
DALI研究：评估当前中断方案
DALI研究是一项在荷兰两家医院进行的前瞻性队列研究，时间为2018年5月至2024年2月。研究人员招募了因任何原因服用DOAC并计划进行需要药物中断的择期手术的成年患者。该方案遵循既定指南：中等出血风险手术前1天中断，高风险手术前2天中断，对于肌酐清除率降低的患者有特定延长。
主要目标是估计手术切口时DOAC水平升高（≥30 ng/mL）的患者比例。为了确保高精度，药物水平采用液相色谱-质谱（LC-MS）测定，这是DOAC定量的参考标准。该研究还检查了手术出血和术后30天并发症，全面了解药代动力学与临床安全性的关系。
主要发现：残留水平和患者因素
该研究包括257名患者（100名服用阿哌沙班，100名服用利伐沙班，57名服用达比加群）。中位年龄为72岁，82%的参与者接受了高出血风险手术，如重大骨科或腹部手术。研究结果提供了关于DOAC清除的若干细微见解。
30 ng/mL阈值
总体而言，7.6%的队列成员在术前DOAC水平达到或超过30 ng/mL。然而，这一风险在不同药物类型之间分布不均。在服用阿哌沙班的患者中，13.1%的水平高于阈值。相比之下，服用达比加群和利伐沙班的患者显示出较低的残留水平。这种差异表明，阿哌沙班在老年人群或有特定合并症的患者中可能具有更复杂的清除特征。
高水平的预测因素
多变量线性回归确定了与较高术前DOAC水平相关的三个主要因素：具体使用阿哌沙班、肾功能下降（肌酐清除率较低）和实际中断时间较短。尽管方案根据肾功能进行了调整，但研究结果表明，当前的调整可能无法完全解释中度肾功能不全患者的延迟清除，尤其是在结合阿哌沙班的药代动力学特性时。
临床意义：DOAC水平是否真正预测出血？
DALI研究最令人惊讶的发现之一是残留DOAC水平与手术出血缺乏相关性。中位出血量为0 mL，复杂病例中的范围高达4250 mL。统计分析确认DOAC水平≥30 ng/mL不会独立预测术中出血增加。
此外，30天内发生重大出血并发症的12名患者（4.7%）的术前DOAC水平均低于30 ng/mL阈值。这表明在择期手术的背景下，出血更可能是由手术因素、患者特异性止血变量或手术本身的复杂性驱动的，而不是抗凝剂的残留浓度。
专家评论和方法学考虑
DALI研究为使用标准化中断方案的临床医生提供了一定的安慰。如果超过92%的患者达到<30 ng/mL的目标水平，那么这些方案总体上按预期运行。然而，阿哌沙班残留水平的较高比例提出了重要问题。阿哌沙班的分布容积较小，蛋白质结合特性与其他DOAC不同，这可能导致其在某些患者中持续存在。
临床医生应考虑，虽然LC-MS高度准确，但在所有临床环境中并不总是可以快速获得。研究结果表明，大多数患者可能不需要常规的术前监测，但对于肾功能临界且接受极高风险手术的阿哌沙班使用者，可以考虑采取更加个性化的方案，例如额外中断一天。
值得注意的是，该研究存在局限性。由于招募缓慢，达比加群的样本量较小，研究提前终止。虽然出血量的结果令人信服，但该研究可能没有足够的统计功效来检测药物水平相关的非常小的出血风险差异。
临床实践结论
DALI研究强化了当前DOAC中断指南对大多数患者的安全性。手术团队的主要收获是，略高于30 ng/mL的残留水平似乎不是手术出血的主要驱动因素。相反，重点应放在精细的手术技术和管理其他围手术期风险因素上。
对于服用阿哌沙班或有显著肾功能不全的患者，临床医生应意识到其清除速度可能比预期慢。尽管该研究不强制更改指南，但它强调了临床警惕性和在高风险情况下严格遵守（或稍微延长）中断窗口的潜在益处。随着我们向个性化医疗迈进，理解这些药代动力学细微差别对于优化手术室中的患者安全至关重要。