亮点
- 在2期试验（ADVL1521）中，地诺单抗未能在可测量和已切除的复发性骨肉瘤队列中达到主要疗效终点。
- 未观察到可测量疾病患者的客观影像学反应（RECIST）。
- 虽然药效学标志物（CTx 和 NTx）确认了靶点参与，但这并未转化为临床获益或改善无事件生存期。
- 安全性与之前的地诺单抗研究一致，低磷血症和低钙血症是最常见的高级别不良事件。
背景：复发性骨肉瘤的挑战
骨肉瘤仍然是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤。虽然一线治疗涉及手术和多药化疗（MAP：甲氨蝶呤、阿霉素和顺铂）显著提高了局部疾病的生存率，但复发或难治性骨肉瘤患者的预后仍然不容乐观。复发性疾病患者的长期生存率通常低于20%，这一统计数据多年来几乎没有变化。这种未满足的医疗需求推动了针对肿瘤微环境或骨肉瘤进展所必需的特定信号通路的靶向疗法的寻找。
其中一个途径涉及核因子-κB受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）。RANKL是破骨细胞形成、功能和生存的关键介质。在骨恶性肿瘤的背景下，“恶性循环”表明肿瘤细胞刺激破骨细胞吸收骨质，进而释放促进肿瘤进一步扩张的生长因子。使用骨肉瘤小鼠模型的临床前研究表明，RANKL抑制可以减少骨破坏，限制肿瘤生长，并可能抑制肺转移。地诺单抗是一种完全人源化的抗RANKL单克隆抗体，已获得FDA批准用于骨巨细胞瘤和实体瘤的骨转移，使其成为骨肉瘤临床评估的合理候选药物。
研究设计和方法
儿童肿瘤协作组（COG）进行了这项单臂、开放标签的2期试验，以评估地诺单抗在复发或难治性骨肉瘤患者中的疗效和安全性。该研究招募了11至49岁的骨骼成熟患者，分为两个不同的队列：
队列1：可测量疾病
该队列包括根据RECIST 1.1标准具有可测量疾病的患者。主要目标是评估客观缓解率和4个月时无事件生存的患者比例。历史上，4个月无事件生存率约为20%是该人群活性的基准。
队列2：完全切除疾病
该队列包括所有已知病灶均实现完全手术切除的患者。主要目标是12个月无事件生存率，基准数据来自历史数据，类似患者的12个月无事件生存率约为20%至25%。
干预措施
所有参与者每4周皮下注射120毫克地诺单抗。为了减轻低钙血症的风险，患者需要补充钙和维生素D。次要终点包括毒性监测、药代动力学（PK）和通过血清和尿液骨转换标志物测量的药效学（PD）效应。
关键发现：疗效和安全性
该试验共招募了15名可评估的队列1患者和38名可评估的队列2患者。不幸的是，结果表明地诺单抗未能达到进一步开发所需的预定义活性水平。
临床疗效
在队列1（可测量疾病）中，没有客观反应。15名患者中只有1人在4个月时保持无事件状态。在队列2（切除疾病）中，38名患者中有10人在12个月时保持无事件状态。两个队列均未能达到成功的统计阈值。整个研究人群的中位无事件生存期令人失望地短暂，再次强调了复发性骨肉瘤的侵袭性。
药代动力学和药效学
尽管缺乏临床疗效，但研究证实地诺单抗具有生物学活性。药代动力学分析显示，在稳态（第2至第7周期）期间平均血清谷浓度范围为23.7至31 μg/mL，这与在其他适应症中观察到的治疗水平一致。药效学标志物显示预期的骨吸收抑制；血清C-端肽（CTx）和尿N-端肽（NTx）水平在治疗期间显著下降，表明成功抑制RANKL并随后减少破骨细胞活性。
安全性和毒性
地诺单抗总体上耐受良好。最常见的3级或以上不良事件是电解质紊乱：低磷血症（11%）和低钙血症（8%）。这些发现与地诺单抗的已知机制一致，即防止钙和磷从骨基质释放到血液中。未报告颌骨坏死（ONJ）或不典型股骨骨折等罕见但严重的副作用，尽管大多数患者的暴露时间相对较短。
专家评论：地诺单抗为何失败？
尽管有强有力的临床前证据，地诺单抗在这项试验中的失败突显了将小鼠模型发现转化为人类临床实践的复杂性。可能解释这些结果的因素有几个。首先，尽管RANKL抑制有效阻止了破骨细胞介导的骨吸收，但它可能对骨肉瘤细胞本身没有直接的细胞毒作用。在许多骨肉瘤病例中，肿瘤细胞可能不像最初假设的那样依赖于“恶性循环”，尤其是在晚期或转移性疾病中，肺部病变（不在骨内）占主导地位。
此外，骨肉瘤的特点是极端的基因组不稳定性和瘤内异质性。仅针对RANK/RANKL单一通路可能不足以对抗这些肿瘤中存在的多种冗余生长信号。COG使用的历史基准也非常严格；要被认为成功，药物必须显示出明显优于该患者群体非常差的背景结果的信号。
值得注意的是，PD标志物确认了药物确实达到了其设计目的——抑制骨转换。尽管如此，肿瘤仍继续进展，这表明RANKL可能不是大多数复发性骨肉瘤病例中肿瘤生长的主要驱动因素。
结论
COG关于地诺单抗在复发/难治性骨肉瘤中的2期试验提供了明确但负面的答案，说明了单药RANKL抑制在这种情况下无效。尽管地诺单抗表现出可管理的安全性，并且药代动力学和药效学效应符合预期，但缺乏必要的临床活性，无法支持进一步的临床开发。这些结果强调了需要新的治疗策略，或许更复杂的临床前模型，以更好地反映人类骨肉瘤的生物学复杂性。未来的研究可能集中在将骨靶向药物与免疫疗法或更新的酪氨酸激酶抑制剂结合，以实现更持久的反应。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由国家癌症研究所（NCI）和儿童肿瘤协作组资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02470091（ADVL1521）。
参考文献
- Janeway KA, Chou AJ, Buxton A, et al. A Phase 2 Trial of RANKL Antibody, Denosumab, in Two Cohorts of Patients with Recurrent/Refractory Osteosarcoma, a Report from the Children’s Oncology Group. Clin Cancer Res. 2026;32(1):36-44. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2885.
- Gorlick R, Janeway K, Khanna C, et al. Osteosarcoma: Progress through collaboration. J Clin Oncol. 2021;39(16):1711-1725.
- Lancia C, et al. The RANK/RANKL pathway in bone oncology. Frontiers in Bioscience. 2022;27(4):122.