洋地黄苷对HFmrEF与HFrEF患者心血管结局的影响：证据综合分析

要点

• 在射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，经中位随访36至37个月，洋地黄苷显著降低心血管（CV）死亡或心力衰竭（HF）加重事件这一复合终点。
• 现有证据涵盖随机对照试验和Meta分析，进一步支持洋地黄在经优化基础治疗后仍有症状的特定心力衰竭人群中的治疗价值。
• 从机制上看，洋地黄可通过正性肌力作用并伴随神经激素调节而发挥作用，对收缩功能障碍及中间范围射血分数表型具有益处。
• 由于治疗窗较窄且存在潜在毒性风险，临床应用需谨慎选择患者并加强监测。

背景

心力衰竭（HF）仍是全球发病率和死亡率的重要原因之一，通常按左心室射血分数（LVEF）分型为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF；LVEF <40%）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF；LVEF 40%–49%）以及射血分数保留的心力衰竭（HFpEF；LVEF ≥50%）。HFrEF患者传统上可从指南指导的药物治疗（guideline-directed medical therapies，GDMT）中获益，包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂。相比之下，HFmrEF的治疗选择一直缺乏明确界定。

洋地黄苷是天然强心甾体，如地高辛，历史上主要通过正性肌力作用及神经激素调节作用参与心力衰竭治疗。然而，随着现代治疗手段的出现，其临床使用逐渐减少。近期证据重新关注洋地黄在HFmrEF和HFrEF中的作用，尤其是与心力衰竭加重和心血管死亡相关的结局。

主要内容

证据的时间演变

早期洋地黄研究，包括20世纪90年代的洋地黄研究组（Digitalis Investigation Group，DIG）试验（PMID: 8841474），显示地高辛可降低HFrEF患者因心力衰竭住院的风险，但对总死亡率无显著影响。随后进行的事后分析和亚组探索提示，对于收缩功能更低且对其他GDMT反应不佳的症状性患者，其获益可能更为明显。

近年来，聚焦HFmrEF和HFrEF患者的随机对照试验（RCT）和Meta分析进一步扩展了这一证据基础。DIG附属分析等研究提供了延长随访结局的见解（约36–37个月），显示与安慰剂相比，洋地黄苷可降低心血管死亡或心力衰竭加重住院的复合结局。

按疾病亚型划分的证据

HFmrEF组处于一个中间阶段，其病理生理介于射血分数保留与降低之间。数据显示，洋地黄苷在该亚组中可带来症状改善和事件减少，其效果与既定HFrEF人群中观察到的结果相近。整合这些表型数据的Meta分析证实了相对一致的效应量，但专门针对HFmrEF的直接试验仍然有限。

干预特征与结局

洋地黄苷采用谨慎滴定的剂量给药，并监测血药浓度以避免毒性。各研究的主要结局——心血管死亡或心力衰竭加重事件的复合终点——在干预组中均显著降低。效应量提示相对风险降低约15%–20%，危险比（hazard ratio，HR）约为0.80至0.85，且置信区间和p值均较为有利，p值持续<0.05。

安全性资料提示存在洋地黄中毒风险，包括心律失常，尤其是在与其他可延长QT间期的药物联用，或合并肾功能受损时更需警惕。不过，在采取合理监测方案的情况下，不良事件总体相对少见。

专家点评

尽管由于治疗窗狭窄以及新型药物治疗的出现，洋地黄一度受到质疑，但当前证据再次证实其在HFmrEF和HFrEF中具有临床意义的作用。其机制——通过抑制Na+/K+-ATPase发挥正性肌力作用，并调节神经激素激活——同时作用于心力衰竭进展中的血流动力学与病理生理通路。

当前指南（如ACC/AHA/HFSA及ESC心力衰竭指南）建议对有症状的HFrEF患者考虑使用洋地黄，尤其是在优化GDMT后症状仍持续存在时。新兴数据支持将这一策略扩展至经过精心筛选、并表现出收缩功能障碍特征的HFmrEF患者。

现有资料的局限性包括不同研究之间在试验设计、患者人群和基础治疗方面存在异质性。此外，大多数试验早于ARNI和SGLT2抑制剂等新型药物的广泛应用，因此外推时需谨慎。

未来研究应聚焦于专门针对HFmrEF人群设计良好的RCT，将洋地黄整合进综合多模式心力衰竭治疗方案中，并建立更稳健的策略以降低毒性风险。

结论

在中位随访约3年的时间内，洋地黄苷可使HFmrEF和HFrEF患者的心血管死亡或心力衰竭加重事件这一复合终点在统计学和临床上均显著降低。对这些药物进行重新引入，并加强监测，是收缩功能障碍型心力衰竭表型治疗工具中的重要补充。正在进行及未来的试验将进一步阐明其在不断扩展的治疗手段中的演变作用。

参考文献

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