引言：基于肠促胰素疗法的发展
代谢医学领域因肠促胰素类似物的出现而发生了根本性的变化。虽然胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 激动剂一直是 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖症治疗的基石，但最近双激动剂和三激动剂的成功——尤其是 GIP/GLP-1 受体激动剂替西帕肽——引发了对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 成分的具体贡献的强烈科学探究。历史上，由于 GIP 在 T2D 患者中的胰岛素分泌效应减弱，对其持怀疑态度。然而，新兴证据表明，GIP 激动作用可能与 GLP-1 协同作用，增强体重减轻和血糖控制，同时可能减轻胃肠道副作用。
一项发表在《分子代谢》上的关键新研究调查了 LY3537021，这是一种新型、长效的 GIP 受体 (GIPR) 激动剂。这项研究对 GIPR 激动作用的独立效果进行了关键分析，提供了其独立治疗潜力及其在多激动剂疗法大背景下的作用的见解。
LY3537021 临床评估亮点
- LY3537021 在临床前模型中表现出比天然 GIP 更强的效力，并且对 GIP 受体具有高选择性。
- 1 期临床数据显示，在健康参与者和 T2D 患者中，剂量依赖性体重减轻显著，最高剂量组在 57 天内平均减重 3.14 公斤。
- 该分子的半衰期约为 12 天，支持每周一次的皮下给药方案。
- 与 GLP-1R 激动剂不同，LY3537021 似乎不会延迟胃排空，这表明其体重减轻效果的独特机制以及可能更好的胃肠道耐受性。
背景：GIP 的悖论与治疗再兴起
GIP 是一种由肠内分泌 K 细胞在摄入营养物质后分泌的肠促胰素激素。其主要生理作用是刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌。在早期的肠促胰素研究中，GLP-1 成为主要焦点，因为其胰岛素分泌效应在 T2D 中相对保留，而对 GIP 的反应显著减弱。这导致了“GIP 悖论”，即该激素作为糖尿病单药治疗的可行性较低。
然而，当临床前研究表明 GIP 可能在能量稳态和脂质代谢中发挥更复杂的作用，尤其是在中枢神经系统和脂肪组织中时，这一叙事发生了转变。替西帕肽的临床成功证明，当与 GLP-1 联合使用时，GIP 确实可以带来显著的代谢改善。LY3537021 的开发旨在隔离这些效应，并确定长效 GIPR 激动剂是否可以单独作为有效的代谢调节剂。
研究设计：从实验室到临床
临床前表征
LY3537021 的开发始于严格的体外表征，以确保高效力和选择性。研究人员利用长埃文斯饮食诱导肥胖 (DIO) 大鼠和威斯塔大鼠评估了该分子对体重和血糖控制的慢性影响。这些动物模型提供了基础证据，表明 GIP 激动作用可以在不依赖 GLP-1 活性的情况下驱动体重减少。
1 期临床方法
该研究的临床部分是在新加坡进行的一项 1 期、随机、安慰剂对照试验。它采用了单次递增剂量 (SAD) 和多次递增剂量 (MAD) 设计：
- 参与者：共招募了 85 名个体，包括健康志愿者和 T2D 患者。SAD 队列包括 47 名参与者（年龄 25-64 岁），MAD 队列包括 38 名参与者（年龄 25-69 岁）。各组基线平均 BMI 范围为 25.9 至 27.0 kg/m²。
- 干预：参与者接受 LY3537021 或安慰剂的皮下注射。在 MAD 阶段，剂量逐渐增加以观察安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD)。
- 终点：主要目标是安全性和耐受性。次要目标包括 PK 参数（Cmax、Tmax、半衰期）和 PD 标志物，如空腹血糖和体重变化。
关键发现：疗效和药代动力学
体重减轻轨迹
MAD 阶段最显著的结果是剂量依赖性的体重减轻。在 T2D 患者中，使用 25 mg 剂量的 LY3537021 治疗，第 57 天时平均体重减轻 3.14 公斤。与安慰剂组相比，这一结果具有统计学意义，安慰剂组仅减少了 0.36 公斤（p < 0.05）。值得注意的是，这些体重减轻效果持续存在；即使在最后一次给药后的 35 天，参与者仍未恢复到基线体重，突显了该激动剂的长期代谢影响。
血糖控制
在血糖调节方面，LY3537021 诱导了空腹血糖水平的暂时降低。尽管这些改善在 T2D 队列的早期治疗阶段具有显著性，但在第 29 天并未显著不同于安慰剂。这表明，尽管 GIP 激动作用有助于血糖调节，但其在该特定配方中的主要临床优势可能更多地在于体重管理和代谢率调节，而不是作为单药治疗时的持续空腹血糖降低。
药代动力学和给药
LY3537021 的药代动力学特征非常有利于临床应用。达到最大浓度的时间 (Tmax) 范围为 8 至 96 小时。估计半衰期在健康和 T2D 队列中均为 25 mg 剂量时约为 12 天。这种长半衰期是一个关键区别，因为它确认了一周一次给药方案的可行性，与现代 GLP-1 疗法的便利性相匹配。
安全性和胃排空
肠促胰素疗法的一个主要关注点是胃肠道不适，通常与胃排空延迟有关。有趣的是，LY3537021 在高达 25 mg 的剂量下未显示明显的胃排空延迟。这是一个重大发现，因为它表明 GIPR 激动剂引起的体重减轻是通过其他机制介导的（可能是中枢神经系统途径），而不是通过减缓消化。此外，该药物耐受性良好，胃肠道不良事件报告较少且一般较轻。
专家评论：机制见解和临床意义
LY3537021 试验的数据为肠促胰素系统提供了细致的视角。通过隔离 GIPR 激动作用，这项研究证实 GIP 不仅仅是 GLP-1 的“助手”，而是自身的一种强有力的代谢信号分子。缺乏胃排空延迟对临床医生尤其具有吸引力。这表明基于 GIP 的方法可能为那些对 GLP-1R 激动剂常见的恶心和呕吐高度敏感的患者提供一个减肥的治疗窗口。
然而，必须注意一些局限性。在这项 1 期试验中，研究人群的基线 BMI 相对较低（平均约 26-27 kg/m²）。尽管体重减轻显著，但在更高程度肥胖（BMI > 35 kg/m²）的人群中，绝对幅度可能会有所不同。此外，空腹血糖减少的暂时性质表明，对于晚期 T2D 的最佳血糖控制，GIPR 激动剂可能仍需要与其他药物（如 GLP-1 或胰岛素）联合使用。
从生理学角度来看，不通过减缓胃排空实现的体重减轻指向 GIP 受体在下丘脑和其他参与食欲调节和能量消耗的大脑区域中的作用。这加强了目前代谢药理学管道中占据主导地位的“双肠促胰素”和“三激动剂”策略的合理性。
结论：GIP 的新篇章
LY3537021 的 1 期研究成功地证明了长效 GIPR 激动作用在人类中是安全、耐受性良好且能有效减少体重的。通过提供明确的药代动力学特征和没有显著胃肠道干扰的代谢疗效证据，这项研究验证了 GIP 作为主要治疗靶点的地位。虽然需要在更多样化和更高 BMI 的人群中进行进一步研究以充分实现其潜力，但 LY3537021 代表了我们如何利用肠促胰素系统来对抗全球 T2D 和肥胖双重流行病的理解迈出的重要一步。
资金和试验信息
这项研究由礼来公司资助。临床试验注册可在 ClinicalTrials.gov 上找到，标识符为 NCT04586907。
参考文献
Roell W, Alsina-Fernandez J, Qu H, Coskun T, Benson C, Haupt A, Kelly RP, O’Farrell L, Sloop KW, Steele JP, Ficorilli J, Regmi A, Rettiganti M, Urva S, Mather KJ, Pratt E. 长效 GIPR 激动剂 LY3537021 减少 2 型糖尿病患者的体重和空腹血糖：临床前开发和 1 期随机递增剂量研究。Mol Metab. 2026 Jan;103:102298. doi: 10.1016/j.molmet.2025.102298. Epub 2025 Dec 12. PMID: 41391569。