每日一次口服伊克特罗金拉与安慰剂及德克瓦卡替尼在中重度斑块型银屑病中的对比：ICONIC-ADVANCE 1 & 2 三期试验洞见

亮点

• 伊克特罗金拉是一种口服 IL-23 受体靶向肽，在两项大型三期试验中显示，其在实现皮肤清除（IGA 0/1 和 PASI 90）方面的效果优于安慰剂和口服 TYK2 抑制剂德克瓦卡替尼。
• ICONIC-ADVANCE 1 和 2 均在第 16 周展示了强劲的临床反应，治疗差异显著有利于伊克特罗金拉（p<0.0001）。
• 伊克特罗金拉的安全性良好，第 24 周的不良事件发生率与安慰剂相当，低于德克瓦卡替尼。
• 这为中重度斑块型银屑病患者提供了新的治疗选择，结合了口服给药的便利性和强效的 IL-23 通路抑制作用。

背景

斑块型银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，特征为角质细胞过度增殖和免疫失调，严重影响生活质量。白细胞介素（IL）-23 和 IL-12 细胞因子在发病机制中起核心作用，驱动辅助性 T 细胞 17（Th17）细胞反应。针对 IL-23 和 IL-12 的单克隆抗体（如乌司奴单抗、古塞库单抗）已彻底改变了中重度银屑病的治疗，但需要注射给药，限制了患者的便利性。

近期的治疗进展旨在开发具有靶向免疫调节作用的口服药物。德克瓦卡替尼是一种选择性的口服酪氨酸激酶 2（TYK2）抑制剂，影响 IL-23 信号传导，已被批准用于斑块型银屑病，并显示出疗效。伊克特罗金拉（JNJ-77242113）是一种新型口服肽，可选择性结合 IL-23 受体，代表了一种机制不同的潜在有效口服替代药物。ICONIC-ADVANCE 1 和 2 试验评估了每日一次口服伊克特罗金拉与安慰剂和德克瓦卡替尼在成人中重度斑块型银屑病中的疗效和安全性。

主要内容

试验设计和患者群体

ICONIC-ADVANCE 1 和 ICONIC-ADVANCE 2 是设计相似的多国、随机、双盲、安慰剂对照和活性对照三期试验（NCT06143878 和 NCT06220604）。这两项试验分别在 13 个和 11 个国家招募了至少 26 周稳定的中重度慢性斑块型银屑病成人患者，定义为体表面积受累 ≤10%，PASI ≤12 和研究者总体评估（IGA）≤3。

随机化比例略有不同：ADVANCE 1 将参与者以 2:1:2 的比例分配至每日一次口服伊克特罗金拉 200 毫克、安慰剂或每日一次口服德克瓦卡替尼 6 毫克；ADVANCE 2 使用 4:1:4 的比例。最初接受安慰剂或德克瓦卡替尼治疗的参与者分别在第 16 周或第 24 周转换为开放标签伊克特罗金拉治疗。

疗效结果

两项试验的主要终点是在第 16 周比较伊克特罗金拉与安慰剂时，达到 IGA 0 或 1（完全或几乎完全清除皮肤，且从基线至少提高两个等级）和 PASI 90（PASI 改善 ≥90%）的患者比例。

结果显示伊克特罗金拉具有显著的疗效：

• ICONIC-ADVANCE 1： 伊克特罗金拉组 68% 达到 IGA 0/1，安慰剂组 11%；PASI 90 分别为 55% 和 4%，治疗差异 95% 置信区间显示统计学优势（p<0.0001）。
• ICONIC-ADVANCE 2： IGA 0/1 分别为 70% 和 9%；PASI 90 分别为 57% 和 1%，同样达到了共同主要终点（p<0.0001）。

与德克瓦卡替尼的比较显示，伊克特罗金拉在第 16 周的应答率更高，暗示其可能比现有的口服药物更具疗效优势。

安全性和耐受性

伊克特罗金拉的不良事件（AE）谱与安慰剂相当或更优。截至第 16 周，伊克特罗金拉组的 AE 发生率为 48%，安慰剂组为 57%，表明总体耐受性无明显增加。两组中最常见的 AE 是鼻咽炎和上呼吸道感染，符合已知的免疫调节剂感染风险。

截至第 24 周，伊克特罗金拉治疗组的不良事件报告率为 57%，而德克瓦卡替尼组为 65%，提示其安全性/耐受性更好。未发现新的安全信号。

比较解读和机制见解

伊克特罗金拉对 IL-23 受体的靶向抑制使其在机制上区别于德克瓦卡替尼的 TYK2 抑制，后者影响多个细胞因子通路，包括 IL-12、IL-23 和 I 型干扰素。直接受体阻断可能提供更具体的免疫调节，从而增强疗效和安全性。

这些试验是首次大规模三期研究，将口服 IL-23 受体拮抗剂与最近批准的口服 TYK2 抑制剂进行直接比较，标志着银屑病治疗向个性化、口服系统疗法的转变。

专家评论

ICONIC-ADVANCE 计划强化了 IL-23/Th17 轴在银屑病发病机制中的核心作用，并证明了具有精确靶向作用的口服药物可以在疗效和安全性上与注射生物制剂相媲美。伊克特罗金拉在第 16 周达到更高的 PASI 90 和 IGA 0/1，使其成为潜在的一线口服系统疗法。

虽然注射单克隆抗体仍然是长期控制和严重疾病的首选标准，但口服药物可以提高患者的依从性和生活质量。与安慰剂相当的持续安全性减轻了对口服药物固有的全身免疫抑制的担忧。

需要注意的是，患者群体的疾病活动度为中度（PASI ≤12），排除了非常严重的病例。超过 24 周的长期安全性和疗效数据尚待收集。此外，与注射生物制剂的头对头比较将有助于确定伊克特罗金拉的确切治疗定位。

临床指南可能会将口服伊克特罗金拉作为寻求非注射选项或有生物制剂或 TYK2 抑制剂禁忌症的患者的替代选择。

结论

ICONIC-ADVANCE 1 和 2 三期试验提供了强有力的证据，表明每日一次口服伊克特罗金拉在中重度斑块型银屑病中具有优于安慰剂和德克瓦卡替尼的显著疗效和可耐受的安全性。这种口服 IL-23 受体拮抗剂开辟了新的治疗途径，通过结合强效的免疫调节和患者便利性，有望改变银屑病的管理。

长期结果和真实世界有效性的持续监测将明确其在现有生物制剂和口服药物中的地位。未来的研究应探讨联合策略、在更严重疾病中的适用性以及预测反应的机制生物标志物。

参考文献

• Gold LS, Armstrong AW, Bissonnette R, et al. Once-daily oral icotrokinra versus placebo and once-daily oral deucravacitinib in participants with moderate-to-severe plaque psoriasis (ICONIC-ADVANCE 1 & 2): two phase 3, randomised, placebo-controlled and active-comparator-controlled trials. Lancet. 2025;406(10510):1363-1374. doi:10.1016/S0140-6736(25)01576-4. PMID: 40976249.
• Lebwohl M, Blauvelt A, Wortmann R, et al. Deucravacitinib versus placebo in moderate-to-severe plaque psoriasis. N Engl J Med. 2022;387(22):2108-2120. doi:10.1056/NEJMoa2203162.
• Guttman-Yassky E, Blauvelt A. IL-23/IL-17 axis in psoriasis pathogenesis: therapeutic insights. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(5):1243-1256. doi:10.1016/j.jaci.2017.06.033.