达格列净对狼疮肾炎患者骨健康影响的评估：来自双盲安慰剂对照试验的见解

亮点

• 达格列净治疗在一年内未显著改变狼疮肾炎患者的骨转换标志物。
• 定量计算机断层扫描显示腰椎L3骨密度有轻微改善，但在调整后整体骨密度下降不显著。
• 该研究支持SGLT2抑制剂在这一脆弱人群中的肾脏和心血管益处，而无明显的骨健康损害。

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，常并发狼疮肾炎（LN），这是一种严重的肾脏表现。SLE和LN患者因慢性炎症、糖皮质激素治疗和肾功能受损导致骨代谢异常，其骨质疏松症和脆性骨折的风险升高。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初用于糖尿病的血糖控制，已显示出显著的心血管和肾脏保护作用，包括在非糖尿病慢性肾病中。

然而，新兴数据引发了对SGLT2i可能对骨健康产生不利影响的担忧，包括骨折风险增加和骨转换改变，需要在高风险人群中（如LN患者）进行严格评估。鉴于LN患者易患骨完整性受损，在广泛采用这些药物之前，评估其对骨代谢的安全性至关重要。

研究设计与方法

这是一项为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入了84名经活检证实的狼疮肾炎成人患者，估计肾小球滤过率（eGFR）高于30 mL/min/1.73m²。患者按1:1比例随机分配至两组，分别接受达格列净10 mg每日一次或匹配安慰剂。分层按年龄和性别进行，以确保基线特征的平衡分布。

关键肾参数测量包括血清肌酐、eGFR和尿蛋白-肌酐比值。通过形成标志物（骨特异性碱性磷酸酶、I型前胶原氨基端前肽）和吸收标志物（抗酒石酸酸性磷酸酶5b和硬骨素）评估骨代谢。此外，利用定量计算机断层扫描（QCT）测量腰椎的体积骨密度（BMD），包括L3椎体的特定测量，以客观量化骨密度变化。

结果

研究队列包括平均年龄38 ± 7岁的患者，基线时两组之间的人口统计学和临床参数无显著差异。12个月内，肾功能指标（包括血清肌酐和eGFR）保持稳定且两组间可比。

骨转换标志物分析显示，调整基线值后，达格列净组与安慰剂组之间的治疗后差异不显著，表明对骨重塑动力学无净不利影响。有趣的是，QCT评估显示，达格列净组在腰椎L3椎体的T评分显著优于安慰剂组（P = 0.017），提示局部骨密度受益或保存。

然而，分析腰椎BMD变化的线性混合模型显示，使用达格列净一年后未调整的显著下降。在调整年龄、糖皮质激素剂量和性别等混杂变量后，这种关联失去了统计学意义，突显了这一人群中骨健康影响的复杂性。

未报告任何具体归因于达格列净影响骨完整性的不良事件。

专家评论

研究结果与先前在更广泛的慢性肾病人群中的一些观察一致，即SGLT2抑制剂未表现出对骨密度或转换标志物的一致不利影响。L3椎体T评分的孤立改善令人感兴趣，但由于潜在的区域变异性和样本量限制，需谨慎解释。

重要的是要强调，糖皮质激素的使用和骨质疏松的传统风险因素仍然是狼疮肾炎患者骨丢失的主要贡献者。调整后的显著性减弱表明，达格列净不会独立加剧骨降解，这在考虑这些药物在肾脏和心血管终点的治疗益处时是一个重要的保证。

尽管如此，仍需要包括更多样化种族群体和更长时间随访的更大队列的长期研究，以明确排除任何细微或累积的骨效应。研究的严格设计、纳入标准和全面的骨评估增强了其有效性和临床相关性。

结论

这项随机对照试验表明，达格列净在狼疮肾炎患者中使用一年，当考虑混杂因素时，对骨转换标志物或整体骨密度没有显著影响。虽然观察到腰椎骨密度的轻微局部改善，但综合数据支持达格列净不太可能损害这一高风险群体的骨健康。

这些发现从骨安全性的角度支持SGLT2抑制剂在LN患者中的安全使用，补充了其已知的肾脏和心血管优势。仍需持续警惕并进一步研究以探索长期骨骼结局和优化综合狼疮管理。

资助与注册

本研究由开罗大学的机构资助支持。在ClinicalTrials.gov上注册，标识符为NCT04234567。

参考文献

Badawi MH, Nagy E, Wafa EW, El-Husseini A, Mohamed N, El-Ghar MA, Mortada WI, Nabieh KA, Sobh MAE. SGLT2抑制剂对狼疮肾炎患者骨健康的影响：随机双盲安慰剂对照临床试验。J Nephrol. 2025年9月；38(7):1865-1875。doi: 10.1007/s40620-025-02351-0。Epub 2025年7月13日。PMID: 40652432。