通过半胱氨酸C计算的eGFR (eGFRcys)更能早期发现肾功能风险——来自860,000多名患者的研究结果

亮点

– 在慢性肾病预后联盟(CKD-PC)的一项个体水平荟萃分析中，11%的门诊患者和35%的住院患者通过半胱氨酸C计算的eGFR (eGFRcys)至少比基于肌酐的eGFR (eGFRcr)低30%。

– 在门诊患者中，这种较大的负eGFR差异与全因死亡率(HR 1.69)、心血管死亡率(HR 1.61)、动脉粥样硬化事件(HR 1.35)、心力衰竭(HR 1.54)和需要替代治疗的肾功能衰竭(HR 1.29)显著更高的发生率相关。

背景

估算的肾小球滤过率(eGFR)是临床实践中评估肾功能的核心指标。历史上，eGFR是通过血清肌酐(eGFRcr)计算的，最近则是通过血清半胱氨酸C (eGFRcys)或两者的组合来计算的。基于肌酐的方程（如CKD-EPI）由于其易用性和医生的熟悉度而被广泛使用，但肌酐受肌肉质量、饮食和某些药物的影响。半胱氨酸C对肌肉质量的依赖性较小，在某些情况下可能更好地反映真实的GFR或捕捉与炎症或分解状态相关的非GFR风险信号。

eGFRcr与eGFRcys之间的不一致在日常实践中很常见。先前的单队列研究提示，当eGFRcys低于eGFRcr时，患者可能有更高的不良结局风险；然而，不同环境下的患病率、决定因素和关联强度尚不确定。

研究设计

研究人员进行了一个个体水平的荟萃分析，使用了慢性肾病预后联盟(CKD-PC)的数据。参与者包括那些同时测量了血清肌酐和血清半胱氨酸C且有结局评估的人。合并数据集包括来自23个门诊队列的821,327名个体和来自2个住院队列的39,639名个体。

主要暴露是一个较大的负eGFR差异(eGFRdiff)，定义为eGFRcys比eGFRcr低30%或更多。参考组是eGFRdiff在−30%到+30%之间。评估的结局包括全因死亡率（主要结局）、心血管死亡率、动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭和需要替代治疗的肾功能衰竭。分析使用时间-事件模型，并调整了关键协变量；门诊患者的随访平均为11 (±4)年。

主要发现

人口特征：门诊参与者的平均年龄为59岁，48%为女性，13.5%患有糖尿病，40%患有高血压。住院参与者年龄较大（平均年龄67岁），男性较多（69%），并且糖尿病和高血压的负担更高。

不一致性的患病率

在门诊患者中，11%的人有较大的负eGFRdiff（各队列范围为3%至50%）。在住院患者中，患病率明显更高，达到35%，这反映了住院期间常见的急性疾病和生理变化。

与不良结局的关联（门诊患者）

在平均11年的随访中，eGFRcys至少比eGFRcr低30%的个体与eGFR一致（eGFRdiff在−30%到+30%之间）的个体相比，未调整的事件发生率和调整后的风险比显著更高。主要结果如下：

• 全因死亡率：每1000人年28.4例 vs 16.8例；调整后的HR 1.69 (95% CI, 1.57–1.82)。
• 心血管死亡率：每1000人年6.1例 vs 3.8例；HR 1.61 (95% CI, 1.48–1.76)。
• 动脉粥样硬化性心血管疾病：每1000人年13.3例 vs 9.8例；HR 1.35 (95% CI, 1.27–1.44)。
• 心力衰竭：每1000人年13.2例 vs 8.6例；HR 1.54 (95% CI, 1.40–1.68)。
• 需要替代治疗的肾功能衰竭：每1000人年2.7例 vs 2.1例；HR 1.29 (95% CI, 1.13–1.47)。

简而言之，较大的负eGFRdiff识别出一个具有显著更高的心血管、死亡率和肾功能衰竭风险的亚组，即使在调整了传统风险因素和基线eGFRcr之后也是如此。

不一致性的模式和决定因素

论文报告了住院患者中较大的负eGFRdiff患病率较高，且各队列间存在差异。虽然完整的协变量分析在原始报告中呈现，但已知的非GFR决定因素可能起作用：肌肉质量减少（肌酐生成减少）可能会人为地提高eGFRcr相对于真实GFR；急性或慢性炎症、甲状腺功能障碍、皮质类固醇治疗、吸烟、肥胖和恶性肿瘤可以改变半胱氨酸C水平。年龄和性别分布以及不同的实验室方法也可能影响观察到的不一致性。

绝对风险与相对风险

风险比表明终点事件的风险增加了29%到69%。对于肾替代治疗，绝对事件发生率较低（每1000人年2.7例 vs 2.1例），但对于死亡率和心血管事件，绝对事件发生率较高，反映了不一致性对长期结局的预后相关性。

专家评论

这项大型汇总分析提供了有力的证据，表明相当一部分门诊患者（以及大多数住院患者）在基于肌酐和半胱氨酸C的eGFR之间存在临床上有意义的不一致性，当半胱氨酸C得出的eGFR比肌酐低30%或更多时，患者面临更高的死亡、心血管事件和进展为肾功能衰竭的风险。有几项临床意义值得关注。

解释和生物学合理性

关于观察到的关联有两种非互斥的解释。首先，eGFRcys在某些人群中可能更接近真实的GFR（例如老年人或肌肉质量较低的人群），因此较低的eGFRcys识别出以前未被认识到的肾功能障碍。其次，半胱氨酸C可能捕捉到系统性过程（如炎症、分解代谢），这些过程独立于肾过滤之外带来心血管和死亡风险。观察到的与心血管结局和死亡率的关联支持这两种机制。

临床实践意义

临床医生应意识到不一致性很常见且具有预后意义。实用建议如下：

• 当eGFRcr接近临床决策阈值（例如CKD分期边界）或患者因素可能导致肌酐失真（虚弱、肌肉质量低、肥胖、近期住院、特殊饮食或肌肉萎缩）时，考虑进行半胱氨酸C的反射或靶向测量。
• 共同解释eGFRcys和eGFRcr。显著较低的eGFRcys应促使更密切的心血管风险评估、药物审查（根据需要调整剂量）和更频繁的肾监测。
• 在住院患者中，高不一致性可能反映急性疾病；关于长期CKD状态或药物剂量的决定应考虑恢复后的重复测试。

局限性和普遍性

这是一项汇总观察分析；因此，无法确定因果关系。尽管进行了协调努力，但在队列组成、实验室检测、测量时间和结局评估方面仍存在异质性。eGFRdiff是在一对同时测量的结果上定义的；任何生物标志物随时间的动态变化不是主要关注点。在CKD-PC中代表性不足的人群中的效应量可能有所不同。作者使用的30%阈值在临床上是合理的，之前也有使用，但不同的阈值可能有不同的操作特性。

结论

CKD-PC个体水平的荟萃分析表明，基于肌酐和半胱氨酸C的eGFR之间的不一致性很常见且具有临床意义。当eGFRcys比eGFRcr低30%或更多时，可以识别出门诊患者具有显著更高的死亡率、心血管事件、心力衰竭和肾功能衰竭风险。临床医生应在临床情景导致基于肌酐的估计不可靠的患者中考虑半胱氨酸C检测，并将不一致的结果整合到风险分层和管理决策中。需要前瞻性研究来测试系统使用半胱氨酸C解决不一致性是否能改善临床结局，并在不同的临床背景下细化行动阈值。

资金来源和clinicaltrials.gov

本文总结了Estrella MM等人在JAMA上发表的研究结果。有关资金来源、研究赞助者和队列特定注册的详细信息，请参阅JAMA上的原始出版物和补充材料。

参考文献

1. Estrella MM, Ballew SH, Sang Y, et al.; Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium Investigators and Collaborators. Discordance in Creatinine- and Cystatin C-Based eGFR and Clinical Outcomes: A Meta-Analysis. JAMA. 2025 Nov 7. doi:10.1001/jama.2025.17578 IF: 55.0 Q1 B1.

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