CYP2D6 与 CYP2C19 遗传变异对文拉法辛疗效的影响：来自挪威和英国队列的研究洞见

要点速览

• 文拉法辛（Venlafaxine）的代谢主要依赖 CYP2D6，CYP2C19 则起次要作用。

• 在挪威队列和英国队列中，CYP2D6 慢代谢者（PM）与文拉法辛治疗失败风险升高均呈稳定相关。

• CYP2D6 与 CYP2C19 双重慢代谢者状态会显著增加抗抑郁药更换风险，提示治疗失败风险进一步上升。

• 预先进行药物遗传学检测可能有助于优化文拉法辛治疗并降低治疗失败率。

研究背景

重性抑郁障碍（Major Depressive Disorder，MDD）是一种全球范围内患病率较高的精神疾病，具有显著的疾病负担。文拉法辛是一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor，SNRI），常用于治疗 MDD，且其疗效往往优于选择性血清素再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）。然而，文拉法辛的治疗反应存在较大个体差异，部分原因在于影响药物代谢的遗传因素。细胞色素 P450 酶 CYP2D6 和 CYP2C19 参与文拉法辛代谢，而这些酶的活性受多态性影响，从而界定出慢代谢、中间代谢、正常代谢或超快代谢等代谢表型。理解这些遗传变异如何影响文拉法辛疗效，对于制定个体化治疗方案和改善临床结局至关重要。

研究设计

这是一项回顾性、观察性研究，分析了两个相互独立的真实世界队列：一个来自挪威奥斯陆精神药理学中心，另一个来自 UK Biobank。研究对象为接受文拉法辛治疗且进行了治疗药物监测并完成 CYP2D6 和 CYP2C19 基因分型的成人。为避免代谢效应混杂，排除了合并使用强效 CYP2D6 或 CYP2C19 抑制剂（如氟西汀、帕罗西汀）以及诱导剂（如卡马西平）的患者。根据基因型预测的代谢表型，将受试者分为慢代谢者（PM）、中间代谢者（IM）、正常代谢者（NM）和超快代谢者（UM）。主要终点为治疗失败，定义为最后一次治疗药物监测后 1 年内由文拉法辛更换为其他抗抑郁药。

主要结果

挪威队列共纳入 5,443 名参与者（女性占 60.9%；平均年龄 48.9 岁），UK Biobank 队列共纳入 3,624 名参与者（女性占 66.3%；平均年龄 56.5 岁）。在挪威队列中，与正常代谢者相比，CYP2D6 慢代谢者更可能更换抗抑郁药（比值比［odds ratio，OR］2.05；95% 置信区间［confidence interval，CI］1.53–2.71；p<0.0001）。中间代谢者（OR 1.25；95% CI 1.05–1.50；p=0.014）和超快代谢者（OR 1.78；95% CI 1.06–2.83；p=0.021）相较于正常代谢者，风险也升高。UK Biobank 队列得到了类似结果，其中 CYP2D6 慢代谢状态与治疗失败风险增加相关（OR 1.58；95% CI 1.14–2.19；p=0.0060）。值得注意的是，在挪威队列中，CYP2D6 与 CYP2C19 均为双重慢代谢者者更换药物的几率显著升高（OR 6.11；95% CI 1.81–18.77；p=0.0019），提示其对文拉法辛疗效具有叠加性不利影响。

该研究在设计和写作阶段未纳入有亲身经历者的积极参与，体现了一项完全基于数据的药物遗传学研究。

专家点评

本研究有力证明了 CYP2D6 药物遗传学在文拉法辛治疗结局中的临床意义。两个大型独立队列中，CYP2D6 慢代谢表型与治疗失败的一致关联，进一步强调了代谢表型对抗抑郁药疗效的重要性。超快代谢者更高的换药概率提示，文拉法辛清除加速也可能削弱治疗暴露，从而需要调整剂量或考虑替代治疗。CYP2D6 与 CYP2C19 双重慢代谢者风险进一步放大，说明在临床解释时需同时考虑多条代谢通路的综合效应。

这些结果与现有药代动力学知识一致：CYP2D6 可催化文拉法辛转化为其活性代谢物 O-去甲基文拉法辛（O-desmethylvenlafaxine），该过程对其抗抑郁作用至关重要。慢代谢可能导致文拉法辛蓄积以及活性代谢物水平不足，从而增加不良反应并导致治疗失败。相反，快速代谢可能造成治疗暴露不足。

本研究的局限性包括回顾性设计，以及将处方更换作为治疗失败替代指标，这一指标可能受到其他临床因素和依从性问题影响。排除使用强效 CYP 抑制剂或诱导剂的患者，增强了将效应归因于基因型的可信度，但也限制了结果的外推性。未来仍需开展前瞻性、基因型指导的临床试验，以验证药物遗传学检测是否能够在临床实践中有效降低治疗失败率并改善患者结局。

结论

这项来自挪威和英国的大型回顾性研究明确表明，CYP2D6 代谢状态是决定文拉法辛治疗成功与否的关键因素。若能在治疗前进行 CYP2D6，且可能包括 CYP2C19 的预先基因分型，或可用于指导个体化文拉法辛剂量调整或替代抗抑郁药选择，从而提高治疗精准性并减少试错时间。将药物遗传学纳入精神科常规诊疗，可能有助于优化抗抑郁药反应并改善重性抑郁障碍患者的生活质量。

资金支持与利益冲突声明

本研究得到 European Research Council、Swedish Research Council、Novo Nordisk Foundation、Robert Bosch Foundation、National Research Foundation of Korea 以及 South-Eastern Norway Regional Health Authority 的资助。作者声明不存在利益冲突。

参考文献

Park Y, Lenk HÇ, Zhou Y, Lauschke VM, Molden E. Association between CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and venlafaxine treatment failure: a retrospective study on two cohorts from Norway and the UK. Lancet Psychiatry. 2026 Oct;13(10):852-860. doi: 10.1016/S2215-0366(26)00238-5. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2026 Oct 5:S2215-0366(26)00305-6. doi: 10.1016/S2215-0366(26)00305-6. PMID: 42716055.