广泛期小细胞肺癌中巩固性胸部放疗联合阿替利珠单抗维持：TREASURE 2期试验带来的启示

研究亮点

• 与单用阿替利珠单抗维持治疗相比，巩固性胸部放疗（thoracic radiotherapy，TRT）联合阿替利珠单抗维持治疗未能改善广泛期小细胞肺癌（extensive-stage small cell lung cancer，ES-SCLC）的总生存期。
• 联合治疗组严重不良事件显著增多，且出现了致死性结局，主要与感染和呼吸系统并发症相关。
• 放疗诱导的淋巴细胞减少被认为可能是促进感染和毒性发生的机制之一，尤其见于接受TRT的患者。
• 在免疫治疗背景下，ES-SCLC中应用TRT需要谨慎选择患者，并进一步研究以识别可能获益且不会承受过度风险的人群。

研究背景

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌诊断的15%，其特点是进展迅速且较早发生转移。广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）是指疾病已超出局限期范围的病例，主要接受全身治疗。当前一线标准治疗包括以铂类为基础的化疗联合免疫治疗维持，如阿替利珠单抗（atezolizumab），其已显示出生存获益。尽管全身疾病控制得到改善，胸内病灶进展仍较常见，常导致发病和死亡。既往研究显示，巩固性胸部放疗（TRT）可在部分化疗后的精选患者中通过改善局部控制和生存而获益。然而，在化疗免疫治疗时代，TRT联合免疫治疗维持的附加价值及安全性尚不明确，尤其考虑到潜在的毒性叠加及免疫调节效应。因此，TREASURE试验旨在解决这一重要未满足临床需求，即明确在阿替利珠单抗维持治疗基础上加用巩固性TRT，是否能够在ES-SCLC中安全改善结局。

研究设计

TREASURE试验（ClinicalTrials.gov：NCT04462276）是一项在德国和奥地利开展的多中心、开放标签、2期随机临床研究。入组时间为2020年9月至2022年8月，随访于2024年9月完成，数据锁定于2025年4月。随后在2026年4月进行了事后生存更新分析。

入组标准针对接受诱导性化疗免疫治疗后至少达到疾病稳定的ES-SCLC患者，诱导方案为卡铂、依托泊苷和阿替利珠单抗。共有68例受试者按1:1随机分配至两组：A组接受巩固性TRT（30 Gy，10次分割照射）联合阿替利珠单抗维持治疗，B组仅接受阿替利珠单抗维持治疗。

主要终点为总生存期（overall survival，OS），定义为自随机分组至因任何原因死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）和安全性结局。由于出现安全性担忧，试验提前终止。

主要发现

试验结果显示，在未经筛选的ES-SCLC人群中，将巩固性TRT加入阿替利珠单抗维持治疗并未带来生存获益。联合治疗组的中位总生存期在数值上更短，为6.7个月（95% CI，5.1–9.0），而单用阿替利珠单抗组为13.4个月（95% CI，10.7–17.5）；但差异未达到统计学意义（风险比 [hazard ratio，HR]，1.55；95% CI，0.90–2.69；P=0.34）。两组中位PFS相近（联合治疗组2.4个月 vs 阿替利珠单抗单药组2.6个月；HR，0.92；95% CI，0.54–1.55；P=0.85）。

安全性分析显示，接受TRT联合免疫治疗的患者严重不良事件（serious adverse events，SAEs）发生率显著升高（61.3%），而单纯免疫治疗组为18.2%（P < 0.001）。联合组致死性不良事件发生率也更高（19.4% vs 3.0%；P=0.04），其中多数严重并发症与感染和呼吸系统疾病有关。机制研究提示，联合治疗组放疗诱导的淋巴细胞耗竭可能削弱宿主免疫功能，从而增加感染易感性。此外，发生致死性事件的患者一氧化碳弥散量单次呼吸法（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）更低，提示肺储备下降，可能增加其对肺毒性的脆弱性。

各组基线特征以及有无SAEs患者之间的基线特征均较为平衡，提示混杂因素影响有限。试验提前终止主要源于对毒性升高的担忧，而未观察到生存获益。

专家点评

这些结果提示，在ES-SCLC中将胸部放疗与免疫检查点抑制剂联合应用存在较高复杂性。尽管TRT在化疗后历史上可改善局部疾病控制，但放疗的免疫调节效应也可能削弱对免疫治疗至关重要的淋巴细胞群。联合治疗相关的感染和呼吸系统毒性占主导，强调了谨慎选择患者的必要性，尤其应评估基线肺功能和免疫能力。

值得注意的是，试验提前终止且样本量有限，限制了明确结论的得出。不过，其安全性信号仍值得警惕。未来研究可探索个体化放疗剂量方案、保护正常肺组织的先进放疗技术，或优化免疫恢复的给药时序策略。用于预测淋巴细胞恢复或肺储备的生物标志物，或可帮助识别可能安全获益于巩固性TRT的患者。

当前临床指南仍支持对化疗后部分ES-SCLC患者实施巩固性TRT，但在将免疫治疗维持进一步纳入常规实践之前，仍需更多证据支持。

结论

第2期TREASURE试验表明，在未经筛选的ES-SCLC患者中，巩固性胸部放疗联合阿替利珠单抗维持治疗会增加严重毒性和致死性不良事件，而不会改善总生存期。放疗诱导的淋巴细胞减少似乎会损害宿主免疫功能，从而促进感染和呼吸系统并发症的发生。这些结果强调了谨慎选择患者以及进一步研究的重要性，以明确哪些患者亚群可能从联合放疗和免疫治疗中获益，并且能够接受可控的安全性风险。

资金支持与临床试验注册

本项由研究者发起的试验在德国和奥地利多个中心开展。该研究已在ClinicalTrials.gov注册，登记号为NCT04462276。

参考文献

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