临床肥胖与前临床肥胖：英国生物银行研究中对全因死亡率风险的不同影响

亮点

• 临床肥胖，定义为肥胖相关功能障碍加上过量的人体测量指标，与全因死亡率有强烈关联。
• 无功能障碍的前临床肥胖也对死亡率风险有适度但显著的增加。
• 在临床和前临床状态之间的风险分层建议早期筛查和管理肥胖相关功能障碍。
• 研究结果强化了肥胖表型的异质性及其在平均13.4年随访期间的不同预后意义。

研究背景

肥胖是全球范围内一个重要的且不断增长的公共卫生挑战，与多种并发症密切相关，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌症。传统上，肥胖主要通过人体测量参数如体重指数（BMI）来定义。然而，最近的努力强调了将肥胖相关功能障碍——如代谢、心血管或炎症紊乱——纳入肥胖分类的重要性。“临床肥胖”反映了这一复杂的表型，将其与“前临床肥胖”区分开来，后者存在过量脂肪但没有明显功能障碍。

尽管普遍认识到肥胖是死亡风险因素，但临床与前临床肥胖表型对长期死亡风险的差异贡献仍不清楚。这种模糊性阻碍了针对性的风险分层和定制预防干预措施。

研究设计

本研究利用了英国生物银行232,721名参与者的数据，这是一个具有详细表型和长期随访的大规模前瞻性队列。参与者根据基线和随访期间的肥胖状态和肥胖相关功能障碍的存在被分为六个互斥的集群：

• 集群1：无肥胖，无功能障碍（参考组）
• 集群2：基线时无肥胖，随访期间出现功能障碍
• 集群3：无肥胖，但基线时存在功能障碍
• 集群4：前临床肥胖（过量脂肪但无功能障碍），随访期间保持不变
• 集群5：基线时前临床肥胖，随访期间出现功能障碍
• 集群6：基线时临床肥胖（肥胖伴功能障碍）

肥胖的定义结合了人体测量指标，而功能障碍包括各种可归因于肥胖的代谢和生理异常。使用时间依赖的Cox比例风险回归模型估计调整关键混杂因素后的全因死亡率的风险比（HRs），平均随访时间为13.4年。

主要发现

在随访期间，共发生19,704例死亡。主要发现如下：

按集群划分的全因死亡率风险：
– 集群1（参考组）：HR = 1.00
– 集群2：HR = 1.99 (95% CI: 1.88–2.10)
– 集群3：HR = 2.02 (95% CI: 1.85–2.20)
– 集群4：HR = 1.15 (95% CI: 1.09–1.22)
– 集群5：HR = 1.97 (95% CI: 1.87–2.07)
– 集群6：HR = 2.30 (95% CI: 2.16–2.44)

最高的死亡风险出现在集群6——基线时临床肥胖的参与者，这表明功能障碍与过量脂肪并存显著增加了死亡风险。随访期间肥胖但无功能障碍进展的参与者（集群4）也有较小但统计学上显著增加的风险。

时间动态：
当按随访时间分层时，死亡风险有所不同。在五年内，某些集群的高风险减弱或不显著，突显了临床和前临床肥胖相关的死亡风险随着时间延长（10年及以上）变得更加明显。

成对比较：
以集群4（无功能障碍进展的前临床肥胖）为参考，集群5（前临床肥胖伴有功能障碍进展）和集群6的死亡风险显著更高（HR分别为1.66和2.03）。集群3（非肥胖但基线时存在功能障碍）的死亡风险与集群6相当，突显了功能障碍无论肥胖状态如何都具有重要影响。

生存分析：
Kaplan–Meier曲线显示，集群6在整个随访期间的生存概率最低，且早期和持续下降。相比之下，集群1参与者的生存率最高，仅随时间逐渐下降。

亚组发现：
集群6中升高的死亡风险在不同人口亚组中持续存在，并且在受教育程度较高的参与者中尤为显著，表明存在复杂的社会生物学相互作用。

专家评论

这项具有里程碑意义的队列研究阐明了肥胖表型与长期死亡风险之间的微妙关系。通过整合功能障碍指标，作者超越了传统的BMI定义，解决了肥胖相关健康结果的异质性。他们的发现表明，临床肥胖——定义为过量脂肪加上器官/系统功能障碍——带来了最大的死亡风险。

这些结果强调了仅靠BMI作为预后工具的不足，并提出了将代谢和功能评估纳入常规肥胖评估的有力论据。与前临床肥胖相关的适度但显著的风险，即使没有功能障碍，也提示了一个早期干预以防止进展的机会窗口。

一些局限性包括观察性队列研究中固有的潜在残余混杂因素，以及缺乏可能对死亡率有不同贡献的具体功能障碍类型的数据。尽管如此，庞大的样本量、严谨的方法和长期随访增强了研究结果的有效性和普适性。

结论

英国生物银行分析表明，临床肥胖，特征为肥胖相关功能障碍，带来了最高的全因死亡风险。前临床肥胖也对死亡率有显著贡献，尽管程度较低。这些数据支持对肥胖人群进行早期筛查、预防和管理功能障碍，以降低死亡风险。将功能评估与人体测量筛查相结合可以增强风险分层并指导更个性化的临床决策。

资助和ClinicalTrials.gov

该研究得到了机构资助。由于这是观察性队列分析，因此无需进行临床试验注册。

参考文献

Xu M, Li M, Zhang Y, Li L, Shen Y, Hu G. Contributions of Clinical Obesity and Preclinical Obesity to the All-Cause Mortality Risk: Findings From the UK Biobank Cohort. Diabetes Metab Res Rev. 2025 Oct;41(7):e70095. doi: 10.1002/dmrr.70095 IF: 6.0 Q1 B3. PMID: 41100428 IF: 6.0 Q1 B3; PMCID: PMC12530463 IF: 6.0 Q1 B3.

附加背景参考文献：
1. Hruby A, Hu FB. The Epidemiology of Obesity: A Big Picture. Pharmacoeconomics. 2015 Jul;33(7):673-89.
2. Blüher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Endocrinol. 2019 May;15(5):288-298.
3. Lavie CJ, De Schutter A, Milani RV. Healthy obesity: the obesity paradox. Nat Rev Endocrinol. 2015 Jan;11(1):55-62.