慢性大麻使用——吸食和口服四氢大麻酚均与年轻人内皮功能障碍相关

亮点

慢性大麻使用——无论是吸入的大麻烟还是口服的四氢大麻酚（THC）制品——与健康年轻成年人中非使用者相比，肱动脉血流介导的扩张（FMD）受损。大麻吸烟者的血清（而非食用者）减少了培养的内皮细胞中VEGF刺激的一氧化氮生成，表明吸食大麻可能通过循环中的有毒物质损害内皮，而摄入的THC可能通过其他途径起作用。

背景

随着医疗和娱乐用途合法化的地区增加，大麻使用量也有所上升。虽然急性心血管效应（如心动过速、短暂的血压变化）已有文献记载，但长期的血管后果尚不清楚。内皮功能障碍是早期可逆的血管损伤标志，也是动脉粥样硬化和心血管事件的预测指标。肱动脉血流介导的扩张（FMD）是一种广泛使用的无创生理测量方法，用于评估内皮依赖性血管舒张功能。

了解慢性大麻暴露是否以及如何影响内皮功能对于临床医生指导患者、公共卫生政策制定和优先进行机制研究非常重要。CANnabis: Does It Damage Endothelium (CANDIDE) 研究（Mohammadi等，JAMA Cardiol 2025）通过比较慢性大麻吸烟者、THC食用者和非使用者的生理和体外内皮测量结果来回答这个问题。

研究设计

人群和环境

CANDIDE 是一项横断面研究，招募了旧金山湾区年龄在18至50岁之间的健康成人，这些参与者不使用烟草，不使用电子烟，并且接触二手烟较少。招募时间为2021年10月至2024年8月；分析完成于2024年9月。分析样本包括55名参与者：3个队列——慢性大麻吸烟者、慢性THC食用者和非使用者。

测量和终点

主要生理终点是肱动脉血流介导的扩张（FMD），这是内皮依赖性血管舒张的测量指标；以及颈股脉搏波速度（PWV），这是动脉僵硬度的测量指标。为了获得机制见解，人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）与参与者的血清孵育，有或没有血管内皮生长因子（VEGF）刺激，并测量了VEGF刺激的一氧化氮生成。

主要发现

人口统计学

55名参与者中，平均年龄为31.3岁（标准差8.4）；63%为男性，37%为女性。各组年龄匹配，并筛查排除了烟草和电子烟暴露。

主要生理结果

– 与非使用者相比，两组大麻使用者的肱动脉FMD显著降低。平均FMD：非使用者10.4%（标准差5.2%），大麻吸烟者6.0%（标准差2.6%），THC食用者4.6%（标准差3.7%）。差异具有统计学意义（吸烟者与非使用者P = .004；食用者与非使用者P = .003）。

– 在这个年轻健康的队列中，颈股PWV和其他血管特性在各组之间没有显著差异。

细胞机制结果

– 与非使用者血清处理的细胞相比，用大麻吸烟者血清孵育的HUVECs中VEGF刺激的一氧化氮水平较低（平均1.1 nmol/L [标准差0.3] vs 1.5 nmol/L [标准差0.3]；P = .004）。

– THC食用者的血清并未减少VEGF刺激的NO生成，与非使用者相比（两者均为1.5 nmol/L；P = .81）。

剂量-反应和相关性

– 血流介导的扩张与报告的吸烟频率（r = -0.7；P < .001）和摄入的THC量（r = -0.7；P = .03）呈负相关，提示存在剂量相关的关联。

效应大小解释

– 两组大麻使用者中观察到的FMD减少与之前研究中报告的吸烟者相似；FMD的绝对减少几个百分点在生理上是有意义的，并与队列研究中的心血管风险增加相关。在这项研究中，这种效应出现在一个年轻且其他方面健康的群体中。

专家评论和机制考虑

CANDIDE 研究提供了临床相关且生物学合理的证据，表明慢性大麻使用与内皮功能障碍相关。从吸烟和摄入大麻之间的不同体外发现中提出了几种机制假设：

– 吸食大麻可能传递燃烧副产物和活性氧化物（类似于烟草烟雾）或脂溶性烟雾成分，这些成分改变循环因素并减少内皮NO生物利用度。观察到吸烟者的血清抑制了HUVECs中VEGF刺激的NO生成，支持吸烟者血清中存在循环内皮损伤介质（有毒物质、炎症细胞因子、氧化脂质）的观点。

– THC制品产生了类似的生理缺陷FMD，但在HUVEC试验中并未减少VEGF刺激的NO生成。这表明可食用THC可能存在替代或附加机制，例如中枢和周围自主效应（交感神经激活）、内皮细胞或血管平滑肌上的大麻素受体（CB1/CB2）信号传导、剪切应力模式的改变或累积性影响血管功能的瞬时血流动力学效应，而不会改变该特定HUVEC/VEGF-NO试验中可测量的血清因素。

– 内源性大麻素系统（通过CB1受体激活）在不同组织背景下参与血管舒张和收缩；慢性受体调节可能改变血管反应性。区分THC的急性药理效应与慢性暴露对内皮修复和NO信号传导的影响需要纵向和机制研究。

优势

– 仔细排除烟草和电子烟暴露减少了主要混杂因素。

– 使用生理（FMD、PWV）和转化实验室测量（HUVEC VEGF刺激的NO）增强了机制推断。

– 剂量-反应关系加强了在横断面数据限制内的因果推断。

局限性

– 横断面设计无法确定时间性和因果关系。反向因果关系（预先存在的内皮差异影响大麻使用）无法完全排除。

– 样本量较小且来自单一地理区域（旧金山湾区）限制了普遍性。

– 大麻暴露依赖于参与者报告；未报告客观生物标志物（血浆/尿液大麻素、燃烧产物暴露），这可以改进暴露评估。

– HUVECs是大血管内皮生物学的模型，但不能复制所有体内复杂性（剪切应力、免疫细胞相互作用、代谢），并且血清孵育试验测试了一些但并非所有潜在的循环介质。

– 可食用用户组可能具有异质性的剂量和吸收动力学；相对于测试的急性时间未在摘要中描述，这可能会影响生理测量。

临床和公共卫生意义

– 临床医生应意识到，无论是吸食还是口服，慢性大麻使用可能对血管健康不是中性的。在年轻、其他方面健康的成年人中，吸入和口服THC均与较低的FMD相关——这是内皮功能障碍的早期标志。

– 关于潜在的心血管风险的咨询应纳入慢性大麻使用的讨论，特别是对于有其他心血管风险因素的个体。

– 政策制定者和监管机构应在制定公共健康信息和效力及剂量标签要求时考虑这些新兴的血管安全性数据，特别是对于高THC产品。

研究重点

– 长期队列研究以评估与大麻相关的内皮功能障碍是否持续、进展或停止后逆转。

– 随机戒断或控制暴露研究以区分急性与慢性效应，并使用客观暴露生物标志物澄清剂量-反应关系。

– 机制研究以识别负责观察到的效应的循环有毒物质、炎症介质、氧化应激标志物和大麻素受体信号通路。

– 老年人和已建立心血管疾病的患者研究以定义高危人群的临床相关性。

结论

CANDIDE 横断面研究表明，慢性大麻使用——无论是吸食大麻还是THC制品——与年轻成年人中内皮功能障碍相关，表现为肱动脉FMD降低。吸烟者和食用者血清对内皮VEGF刺激的NO生成的不同影响提示不同的机制：吸烟者中的循环有毒物质可能起作用，而可食用THC可能通过其他途径损害血管功能。需要更大规模、前瞻性及机制研究来确认因果关系，量化随时间的临床风险，并为临床指导和公共卫生政策提供依据。

资金来源和clinicaltrials.gov

资金来源和试验注册信息见Mohammadi L等，JAMA Cardiol. 2025（参见原始文章获取详细信息）。ClinicalTrials.gov 注册未在提供的摘要中指定。

参考文献

1. Mohammadi L, Navabzadeh M, Jiménez-Téllez N, et al. Association of Endothelial Dysfunction With Chronic Marijuana Smoking and THC-Edible Use. JAMA Cardiol. 2025 Aug 1;10(8):851-855. doi:10.1001/jamacardio.2025.1399

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