引言：药物难治性局灶性癫痫的持续挑战
历史上，药物难治性局灶性癫痫（DRFE）的管理一直是一个试错的过程。尽管在过去二十年中引入了多种第三代抗癫痫药物（ASMs），仍有约三分之一的患者在适当使用两种或更多耐受且合理选择的ASM方案后仍继续出现发作。国际抗癫痫联盟（ILAE）对药物抵抗性的定义强调了一个重要的未满足医疗需求：实现无发作仍然是最终的临床目标，但对于许多人来说，这一目标仍然难以实现。
向比较有效性转变
虽然随机对照试验（RCTs）是药物批准的金标准，但它们通常使用高度选择的人群和较短的随访期，不能完全反映临床实践的复杂性。在缺乏头对头RCT的情况下，临床医生长期以来一直在寻求比较有效性数据来指导辅助治疗的选择。比较现实世界证据（CREW）研究通过比较四种常见的第三代ASMs：Brivaracetam、Cenobamate、Lacosamide和Perampanel，填补了这一空白。
研究设计与方法
CREW研究是一项多中心、回顾性、现实世界病历审查研究，在71个癫痫中心进行。分析汇总了2017年1月至2024年1月期间进行的四项先前研究的数据，重点关注确诊为药物难治性局灶性癫痫的成年患者（16岁及以上）。
参与者人口统计和暴露情况
分析包括来自1,949名患者的1,993张处方。队列的中位年龄为42岁，53.2%的参与者为女性。ASM处方的分布如下：Brivaracetam（47.8%）、Perampanel（30.5%）、Lacosamide（12.1%）和Cenobamate（9.6%）。患者接受这些药物作为现有治疗方案的附加（辅助）疗法。
结果测量
主要结果是在6个月时的50%应答率，定义为与基线相比发作频率减少50%或更多。次要结果包括12个月应答率、无发作（定义为在6个月时至少3个月无发作，并在12个月时至少6个月无发作）和12个月治疗保留率。安全性通过不良事件（AEs）的发生率进行评估。研究人员使用广义线性混合模型调整了人口统计学和临床变量，以Cenobamate作为参考药物。
关键发现：Cenobamate可能成为改变游戏规则的药物
CREW研究的结果为Cenobamate在这种难以治疗的人群中的优越效果提供了令人信服的证据。
优越的应答率
在6个月时，Cenobamate显示出显著更高的达到50%或更大应答的机会，与其他三种药物相比。具体而言，Brivaracetam的比值比（OR）为0.18（95% CI, 0.12-0.28），Perampanel的OR为0.26（95% CI, 0.16-0.42），Lacosamide的OR为0.29（95% CI, 0.17-0.49）。这些统计数据表明，Cenobamate与更大幅度的发作减少有关。
长期有效性和无发作
Cenobamate的有效性在12个月时得以维持。Cenobamate在12个月应答率和无发作率方面均优于其他ASMs。在药物难治性癫痫的背景下，无发作常常被认为是遥远的希望，这些发现表明Cenobamate可能提供更高的治疗成功上限。
保留率和耐受性
治疗保留率——综合有效性和耐受性的衡量指标——也倾向于Cenobamate。在12个月时，Cenobamate与Brivaracetam（OR, 0.43）和Perampanel（OR, 0.56）相比，保留率更高。有趣的是，与Lacosamide（OR, 0.81）相比，保留率没有显著差异，这表明尽管患者可能会经历更多的副作用，但临床益处通常值得继续使用该药物。
安全性概况：效力的权衡
研究并未忽视这些强效药物的安全性方面。Cenobamate在随访期间的不良事件发生率最高，报告率为57.8%。相比之下，Lacosamide的不良事件发生率最低，为14.8%。Cenobamate的不良事件发生率较高——可能包括嗜睡、头晕和疲劳——突显了仔细滴定和患者监测的必要性。然而，高保留率表明，这些不良事件通常是可管理的，或者对于许多患者来说，发作负担的减少超过了副作用的负担。
机制见解：为什么Cenobamate不同
CREW研究中观察到的优越效果可能与Cenobamate独特的双重作用机制有关。与主要针对电压门控钠通道（特别是失活状态）或突触囊泡蛋白2A（SV2A）的Lacosamide和Brivaracetam不同，Cenobamate既是GABA-A受体非苯二氮卓类位点的正变构调节剂，又是钠电流持续成分的强效抑制剂。这种多方面的调节神经元兴奋性的方式可能解释了其增强的抑制局灶性发作的能力，这些发作对更单一靶向的药物未能作出反应。
专家评论和临床意义
从临床角度来看，CREW研究为在局灶性癫痫治疗算法中更早考虑Cenobamate提供了强有力的依据。多年来，第三代ASM的选择主要由副作用谱或滴定的简便性指导。这些数据表明，当优先考虑显著减少发作或实现无发作时，尽管Cenobamate的滴定方案更为复杂且不良事件发生率较高，但它可能是首选。
局限性和注意事项
与任何回顾性现实世界研究一样，存在局限性。ASM的选择由治疗医生自行决定，这可能引入处方偏倚。此外，尽管研究调整了许多协变量，但未测量的因素（如特定基因标记或详细的既往治疗史）可能会影响结果。Cenobamate组的样本量较小，这反映了该药物在研究期间进入许多市场的较晚时间。
结论
CREW研究的结果标志着基于证据的药物难治性局灶性癫痫管理的重大进展。通过在大规模现实世界环境中证明Cenobamate在Brivaracetam、Lacosamide和Perampanel中的优越效果，该研究为临床医生提供了做出更明智决策所需的数据。虽然管理副作用仍然是一个重点，但Cenobamate实现无发作的潜力为长期与未控制癫痫作斗争的患者提供了重大进展。
参考文献
Cerulli Irelli E, Roberti R, Borioni MS, 等. 比较Brivaracetam、Cenobamate、Lacosamide和Perampanel在局灶性癫痫中的有效性. JAMA Neurol. 2026年2月9日在线发表. doi:10.1001/jamaneurol.2025.5625.