Cendakimab 抑制 IL-13治疗嗜酸性食管炎

亮点

Cendakimab 在 24 周时与安慰剂相比，显著减少了吞咽困难天数，平均减少了 6.1 天。

组织学应答（每高倍视野 ≤6 个嗜酸性粒细胞）在每周一次接受 Cendakimab 治疗的患者中达到 28.6%，而安慰剂组仅为 2.2%。

内镜严重程度评分显示 Cendakimab 治疗后有明显改善，且疗效持续至 48 周。

Cendakimab 的安全性与针对 2 型炎症的其他生物制剂一致，未报告剂量限制性不良事件。

背景：嗜酸性食管炎的发展趋势

嗜酸性食管炎 (EoE) 不再被认为是一种罕见疾病；它是一种日益普遍的慢性、免疫介导的食管临床病理综合征。临床上以食管功能障碍症状（尤其是吞咽困难和食物嵌塞）为主，组织学上以嗜酸性粒细胞为主的炎症为特征。EoE 显著影响生活质量，如果未经治疗，还可能导致食管狭窄和重塑。

EoE 的发病机制根植于 2 型炎症，其中白细胞介素-13 (IL-13) 起着核心作用。IL-13 是一种关键细胞因子，可驱动嗜酸性粒细胞向食管黏膜募集，诱导 periostin 和 eotaxin-3 的表达，并导致上皮屏障的破坏。虽然质子泵抑制剂 (PPIs)、局部糖皮质激素和饮食排除是主要治疗方法，但许多患者对这些干预措施无反应或难以长期维持。最近批准的度普利尤单抗（靶向 IL-4 受体 α 亚基）标志着向生物制剂的转变，但仍需要具有不同机制的额外靶向疗法，如直接 IL-13 抑制。

研究设计与方法

III 期试验 (NCT04753697) 是一项严格的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Cendakimab 在 12 至 75 岁有症状和组织学活跃 EoE 的成人和青少年中的有效性和安全性。患者需有吞咽困难史，且食管嗜酸性粒细胞峰值计数至少为每高倍视野 15 个嗜酸性粒细胞。

参与者被随机分配到三个治疗组之一：

1. Cendakimab 360 mg 每周一次 (QW) 持续 48 周。

2. Cendakimab 360 mg 每周一次持续 24 周，随后每两周一次 (Q2W) 持续 24 至 48 周。

3. 安慰剂持续 48 周。

该试验采用 24 周时的主要复合终点策略：从基线到吞咽困难天数的变化（通过验证的每日症状日记测量）和达到组织学应答的患者比例（定义为食管嗜酸性粒细胞峰值计数 ≤6 个/高倍视野）。次要终点包括 EoE 内镜参考评分 (EREFS) 的变化和长达 48 周的长期安全性数据。

主要发现：症状和组织学成功

该试验共纳入 430 名患者，提供了丰富的数据分析集。在 24 周时，Cendakimab 在两个主要复合终点上均明显优于安慰剂。

症状改善

接受 Cendakimab 每周一次治疗的患者吞咽困难频率显著降低。Cendakimab 组吞咽困难天数从基线到 24 周的最小二乘均值变化为 -6.1 天，而安慰剂组为 -4.2 天（P<0.001）。这一改善在临床上具有重要意义，因为减少吞咽困难的频率往往是寻求治疗的患者的主要目标。

组织学应答

组织学结果更为显著。28.6% 的 Cendakimab 每周一次治疗组患者达到了组织学应答（≤6 个嗜酸性粒细胞/高倍视野），而安慰剂组仅为 2.2%（P<0.001）。尽管 28.6% 的应答率可能低于某些其他生物制剂试验的结果，但与安慰剂条件下的自然病程相比，这是一个显著且具有统计学意义的改善。

内镜和长期结果

使用 EREFS 评分（评估水肿、环状结构、渗出物、沟槽和狭窄）进行的内镜评估显示，Cendakimab 治疗组患者的平均减少 5.2 分，而安慰剂组为 1.2 分。重要的是，在每周一次和每周一次后每两周一次的治疗组中，第 24 周观察到的疗效持续至第 48 周，表明 Cendakimab 可提供持久的食管炎症和症状控制。

安全性和耐受性概况

在管理像 EoE 这样的慢性疾病时，安全性是一个首要问题。在 48 周内，Cendakimab 组（每周一次组为 83.8%，每周一次后每两周一次组为 84.6%）的不良事件 (AEs) 发生率略高于安慰剂组（73.4%）。然而，大多数事件的严重程度为轻至中度。常见不良事件包括注射部位反应和上呼吸道感染，这与已知的靶向 2 型通路的单克隆抗体的安全性概况一致。未报告剂量限制性毒性或可能妨碍药物临床使用的意外安全性信号。

专家评论：临床意义和机制见解

Cendakimab 的成功强化了 EoE 中的“IL-13 假说”。通过与 IL-13 高亲和力结合，Cendakimab 阻止细胞因子与 IL-13 受体 α1 (IL-13Ra1) 和 IL-13 受体 α2 (IL-13Ra2) 相互作用。这种双重阻断可能具有重要意义，因为曾经被认为是诱饵受体的 IL-13Ra2 现在被认为在纤维化和组织重塑中具有潜在的信号传导作用。

从临床角度来看，Cendakimab 的引入可以为对 IL-4/IL-13 双重抑制剂无反应或不能耐受的患者提供重要的替代方案。然而，临床医生必须注意，尽管症状改善显著，但达到严格组织学阈值（≤6 个嗜酸性粒细胞/高倍视野）的患者比例约为 29%。这表明，尽管 IL-13 是一个主要驱动因素，但 EoE 的异质性可能意味着一些患者需要更全面的阻断，或者不同表型亚群的疾病对靶向单药治疗的反应不同。

在初始每周诱导期后，每两周一次 (Q2W) 给药方案的疗效维持也是令人鼓舞的。这可以提高患者的依从性，并减轻长期维持治疗的负担。

结论

Cendakimab 的 III 期试验代表了嗜酸性食管炎精准医疗方法的重要进展。通过在症状、组织学和内镜外观方面显示出统计学显著且具有临床意义的改善，Cendakimab 成为了 EoE 治疗武器库中的有力候选药物。随着我们朝着更加个性化的治疗格局迈进，专门针对食管炎症基本分子驱动因素的疗法将在预防长期并发症（如狭窄）并确保患者更好的生活质量方面发挥关键作用。

资助和 ClinicalTrials.gov

本研究由百时美施贵宝公司资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT04753697。

参考文献

1. Dellon ES, Charriez CM, Zhang S, et al. Cendakimab in Adults and Adolescents with Eosinophilic Esophagitis. NEJM Evid. 2025;4(10):EVIDoa2500095. doi:10.1056/EVIDoa2500095.

2. Rothenberg ME. Molecular, genetic, and cellular basis for eosinophilic esophagitis. Gastroenterology. 2020;158(4):829-843.

3. Furuta GT, Katzka DA. Eosinophilic Esophagitis. N Engl J Med. 2015;373(17):1640-1648.