细胞黏附分子作为慢性心力衰竭预后生物标志物和治疗见解：强调DAPA-HF研究结果的整合回顾

亮点

• 高循环VCAM-1水平与HFrEF患者的不良心血管结局独立相关。
• ICAM-1系统浓度不预测心力衰竭进展或死亡率，表明黏附分子具有不同的作用。
• 达格列净在所有VCAM-1水平下均一致减少心力衰竭事件，强调其广泛的临床疗效，独立于炎症生物标志物状态。
• VCAM-1可能反映了慢性心力衰竭中潜在的炎症和免疫介导的病理生理过程，为生物标志物指导的治疗提供了新的角度。

背景

尽管治疗方法有所进步，慢性心力衰竭，特别是射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF)，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。炎症和免疫系统激活越来越多地被认为是心力衰竭发病机制和进展的关键因素。细胞黏附分子，包括血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1) 和细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)，介导白细胞黏附和跨内皮迁移，在血管炎症中起核心作用。

系统性VCAM-1水平此前已在流行病学队列中与心力衰竭和心血管事件的发生有关联，但在已确诊的HFrEF中的预后价值尚不明确。了解VCAM-1和ICAM-1是否独立与心力衰竭进展相关，可以阐明机制通路并优化风险分层。

关键内容

证据的时间和背景发展

早期观察性研究表明，升高的循环黏附分子与内皮功能障碍和不良心血管结局相关。VCAM-1表达于活化的内皮细胞上，促进免疫细胞募集，参与心肌炎症和重塑。随后的队列研究发现较高的VCAM-1血浆水平与心力衰竭的发生有关，但缺乏按心力衰竭亚型分层的数据和严格的结果判定。

DAPA-HF试验（2019年）显示，达格列净改善了HFrEF患者的结果；McDowell等人（2025年）发表的生物标志物亚组研究提供了基线VCAM-1水平与心力衰竭进展和死亡率相关的关键随机临床试验证据。

VCAM-1和ICAM-1作为HFrEF的预后生物标志物

McDowell等人分析了DAPA-HF生物标志物亚组研究中的3051名患者，捕获了一个全球、多样化的有症状HFrEF（NYHA II-IV级）队列。基线中位VCAM-1为997 ng/mL，较高三分位数与年龄较大、功能状态较差、NT-proBNP和hs-TnT水平升高以及肾功能受损相关，反映疾病更晚期。

在调整了既定预后标志物（eGFR、NT-proBNP、hs-TnT、hs-CRP）后，最高VCAM-1三分位数的患者复合终点（恶化的心力衰竭或心血管死亡）的风险比最低三分位数高40%（校正HR 1.40，95% CI 1.11-1.77；P = .004）。这一风险增加在其他结局（包括全因死亡率）中也是一致的。相反，ICAM-1水平与结局无显著关联。

这些发现强调了VCAM-1的特定作用，可能反映了HFrEF病理生理过程中不同于经典神经激素和心肌损伤标志物的独特炎症或免疫通路。

达格列净与黏附分子水平的关系

重要的是，达格列净在减少主要结局方面的效果在所有VCAM-1三分位数中一致（HR范围从0.76到0.82；交互作用P = .93）。这表明SGLT2抑制剂的益处在基线炎症生物标志物状态方面是稳健的。

治疗12个月后未观察到VCAM-1水平的显著变化，表明达格列净的心脏保护作用可能不是通过直接调节系统性黏附分子浓度，而是通过互补机制实现的。

其他相关研究和荟萃分析

先前关于心力衰竭中炎症生物标志物的荟萃分析一致报告，多种炎症介质与不良结局相关，但在随机试验人群中对黏附分子的研究较少。DAPA-HF生物标志物亚组研究填补了这一空白，结合了严格的结果判定和竞争性生物标志物的调整。

机制研究在临床前模型中发现内皮VCAM-1表达与心肌纤维化和免疫细胞浸润相关，强化了这些临床生物标志物发现的转化相关性。

专家评论

DAPA-HF生物标志物亚组研究的全面分析为VCAM-1水平与心力衰竭进展和死亡风险的相关性提供了有力证据。它突显了HFrEF中一个可能被低估的炎症/免疫轴，不同于传统的神经激素激活标志物。

临床上，VCAM-1可用作辅助预后生物标志物，以优化风险分层，尤其是在晚期心力衰竭患者或仅用利钠肽无法充分表型的患者中。其与ICAM-1的无关联性强调了黏附分子之间的特异性，邀请进一步的机制探索。

达格列净在所有VCAM-1水平下的持续益处支持其广泛的应用，但表明血管黏附相关炎症的调节不是其主要的治疗机制。这一见解促使进一步研究互补通路，包括SGLT2抑制剂对心肌、肾脏和代谢的直接影响。

局限性包括基线和12个月时的单次测量时间点，限制了长期随访中的轨迹。生物标志物-结局关联的观察性质排除了因果推断。此外，研究人群主要是男性且具有特定的心力衰竭表型（HFrEF），因此对其他心力衰竭亚型的推广应谨慎。

结论

DAPA-HF生物标志物亚组研究阐明了循环VCAM-1升高与慢性HFrEF不良结局之间的显著关联，独立于传统预后标志物。VCAM-1作为心力衰竭病理生理和进展中炎症-免疫维度的有意义的生物标志物出现。

达格列净在所有VCAM-1水平下的持续益处证实了其在标准HFrEF治疗中的作用，并表明炎症黏附通路是一个平行但独立的治疗靶点。未来研究应调查针对VCAM-1介导通路是否能改善心力衰竭结局，以及黏附分子谱型在个性化护理算法中的潜在整合。

参考文献

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