亮点
– 在多中心随机非劣效性试验（CloCeBa）中，头孢唑林在治疗MSSA血流感染方面的临床疗效不劣于苯唑西林（75% vs 74% 达到90天复合终点）。
– 头孢唑林与较少的严重不良事件（15% vs 27%）和显著更低的急性肾损伤（AKI）（1% vs 12%）相关。
– 该试验支持头孢唑林作为抗葡萄球菌青霉素的一种实用、耐受性更好的替代药物，适用于许多MSSA血流感染患者，同时承认其普遍性的局限性。
背景
金黄色葡萄球菌血流感染（SAB）是一种常见且可能危及生命的感染，具有较高的发病率和死亡率。对于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），治疗指南传统上推荐使用抗葡萄球菌青霉素，如萘夫西林、氧氟沙星或苯唑西林。头孢唑林作为一种第一代头孢菌素，因其给药方便、监测负担低以及似乎更好的不良事件谱而被广泛用作替代药物。观察性研究和荟萃分析表明，头孢唑林的疗效相似但毒性较低；然而，在CloCeBa之前，没有大型随机临床试验直接比较头孢唑林与抗葡萄球菌青霉素在MSSA血流感染中的效果。
持续存在的担忧——最显著的是头孢唑林通过A型β-内酰胺酶介导的“接种效应”和高接种量深部感染中的理论活性降低——限制了头孢唑林作为所有MSSA血流感染情况下一线治疗的广泛应用。CloCeBa试验旨在提供随机证据，比较头孢唑林和苯唑西林在成人MSSA血流感染患者中的临床疗效和安全性。
研究设计
CloCeBa是一项在法国21家医院进行的前瞻性、开放标签、多中心、随机非劣效性试验。成年（≥18岁）MSSA血流感染患者有资格参与，排除有血管内植入物或疑似中枢神经系统感染的患者。患者以1:1的比例随机分配接受静脉注射头孢唑林25-50 mg/kg每8小时一次或苯唑西林25-50 mg/kg每4-6小时一次，前7天。随机化使用计算机生成的区组，并根据血管通路相关血流感染和研究中心进行分层。第7天后，后续抗生素选择和总疗程（至少14天）由治疗医生决定。主要结局是在意向治疗人群中测量的复合指标：第3天（或对心内膜炎患者为第5天）无菌血液培养，无血流感染复发，生存期，以及第90天的临床成功。预设的非劣效性边界为12%。该试验注册号为（ClinicalTrials.gov NCT03248063），并由法国卫生部资助。
主要发现
从2018年9月5日至2023年11月16日，共315名参与者被随机分配：158名接受头孢唑林，157名接受苯唑西林。排除部分患者（分别为12名和11名）后，分析人群包括每组146名参与者。基线特征：平均年龄62.7岁（标准差16.4），74%为男性，Pitt血流感染评分中位数为0（四分位距0-0），表明大多数患者的病情较轻。未收集种族/民族数据。
主要结局
头孢唑林组146名参与者中有109名（75%）达到主要复合终点，苯唑西林组146名参与者中有108名（74%）达到主要复合终点。绝对治疗差异为-1%（95%置信区间-11至9）。预设的非劣效性分析达到了标准（p=0.012），表明头孢唑林在90天复合结局方面不劣于苯唑西林。
安全性和次要结局
头孢唑林组的严重不良事件（SAE）发生率较低：146名参与者中有22名（15%） vs 苯唑西林组146名参与者中有40名（27%）（p=0.010）。急性肾损伤（AKI）显示出显著差异：头孢唑林组134名参与者中有1名（1%） vs 苯唑西林组128名参与者中有15名（12%）（p=0.0002）。其他安全性信号（肝毒性、过敏反应）在主要报告中未显示有显著差异。死亡率、复发率和培养灭菌（复合终点的组成部分）已整合到主要结果中，但除AKI外的各组成部分频率在此总结中未详细说明。
亚组和背景特征
重要的设计选择影响了解释：排除了有血管内植入物和疑似中枢神经系统感染的患者。试验人群的Pitt评分中位数较低，因此入组患者的病情总体上不如某些当代SAB队列严重。第7天后的抗生素治疗由医生自行决定，这反映了现实世界的实际做法，但也引入了总暴露的异质性。
解释和临床意义
CloCeBa提供了首个随机证据，证明头孢唑林在管理MSSA血流感染方面不劣于苯唑西林，使用了一个具有临床意义的90天复合终点。相似的疗效加上显著较低的严重不良事件发生率——尤其是AKI——支持头孢唑林作为抗葡萄球菌青霉素的首选或至少可接受的替代药物，适用于许多患者。
对临床医生的实际意义包括：当存在肾毒性的高风险时，或者频繁给药和苯唑西林输液的物流问题时，或者便利性和耐受性是优先考虑时，应优先选择头孢唑林。头孢唑林的给药方案和可靠的耐受性特征可能有助于门诊静脉抗生素治疗（OPAT），并减少医院资源的使用。
专家评论和局限性
试验的优点包括随机分配、多中心实施、早期指定治疗的务实方法，以及一个具有临床相关性的90天复合终点。随机设计直接解决了观察性数据未能解决的重要临床问题。
关键局限性和考虑因素：
- 开放标签设计：临床医生知道分配的药物，这可能会影响辅助治疗或主观结局的报告，尽管硬性结局（死亡、无菌培养、复发）不易受到偏倚的影响。
- 普遍性：排除了有血管内植入物和疑似中枢神经系统感染的患者，这意味着结果可能不适用于装置相关的SAB、有假体材料的病例或脑/中枢神经系统受累的情况。低Pitt评分中位数表明入组患者偏向于较轻的感染；向重症患者推广时应谨慎。
- 非劣效性边界：试验使用了12%的边界，这一选择应从临床上评估；有些人可能认为这一边界对于危及生命的感染来说太宽，尽管观察到的点估计差异微乎其微（-1%）。
- 第7天后的治疗未标准化：后续抗生素使用的差异可能影响后期结局；然而，初始经验性随机治疗往往是临床最具有重要意义的时期。
- 接种效应和微生物亚组：试验未报告失败是否集中在具有头孢唑林接种效应（A型β-内酰胺酶生产者）或其他表型的分离株中。在治疗高接种量深部感染（如心内膜炎、大脓肿）时，这一机制性关注仍然相关，临床医生可能仍倾向于使用抗葡萄球菌青霉素，直到有更多数据可用。
如何改变实践
对于没有血管内植入物或中枢神经系统感染且血流动力学稳定的成人MSSA血流感染患者，头孢唑林可以被视为一线选择，特别是在存在基线肾功能不全或抗生素相关肾毒性的高风险时。医疗机构可以利用这些数据修订本地协议和OPAT路径，以更广泛地纳入头孢唑林用于合适的患者。
对于有假体材料、中枢神经系统受累、严重脓毒症或其他高接种量情况的病例，个体化决策仍然适当。当有微生物学证据表明存在头孢唑林接种效应（如果可进行测试）或对深部感染有高度临床关注时，临床医生可能仍倾向于使用抗葡萄球菌青霉素。
研究和指南意义
CloCeBa填补了重大证据空白，可能会促使指南更新和抗生素管理实践的变化。进一步的研究应解决：有装置相关SAB和严重疾病的患者的结局、头孢唑林在心内膜炎和深部感染中的作用、失败的微生物学相关因素（包括接种效应）以及不同方案之间的经济分析。在更高疾病严重程度的人群中进行比较研究将有助于扩大适用范围。
结论
CloCeBa随机试验支持头孢唑林作为没有血管内植入物或中枢神经系统感染的成人MSSA血流感染患者的非劣效替代药物，提供类似的90天临床结局和显著更低的肾毒性。临床医生应将这些数据纳入个体化治疗决策和机构协议中，同时认识到高接种量和装置相关感染的知识缺口。
资金和注册
该试验由法国卫生部资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03248063。
参考文献
1. Burdet C, Saïdani N, Dupieux C, 等; CloCeBa研究组. 苯唑西林与头孢唑林治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌血流感染（CloCeBa）：一项前瞻性、开放标签、多中心、非劣效性随机临床试验. Lancet. 2025年10月17日:S0140-6736(25)01624-1. doi:10.1016/S0140-6736(25)01624-1. Epub提前出版. PMID: 41115439.
2. Tong SYC, Davis JS, Eichenberger E, Holland TL, Fowler VG Jr. 金黄色葡萄球菌感染：流行病学、病理生理学、临床表现和管理. Clin Microbiol Rev. 2015年7月;28(3):603-661. doi:10.1128/CMR.00134-14.
注：本文总结了CloCeBa试验，并突出了从试验数据中得出的实用意义。临床医生在将这些发现应用于个别患者护理时应咨询全文和本地指南。